Nicotinamidă adenin dinucleotidă

Nicotinamid adenin dinucleotide ( abreviat NAD , ing.  Nicotinamide adenine dinucleotide , abr. NAD , obsolete diphosphopyridine nucleotide, DPN , DPN ) este o coenzimă găsită în toate celulele vii . NAD este o dinucleotidă și constă din două nucleotide conectate prin grupările lor fosfat . Una dintre nucleotide contine adenina ca baza azotata , cealalta contine nicotinamida . Nicotinamida adenin dinucleotida există sub două forme: oxidată (NAD + , NAD ox ) și redusă (NADH, NAD red ).

În metabolism , NAD este implicat în reacții redox , transferând electroni de la o reacție la alta. Astfel, în celule, NAD se află în două stări funcționale: forma sa oxidată, NAD + , este un agent oxidant și preia electroni dintr-o altă moleculă , fiind redus la NADH, care servește apoi ca agent reducător și donează electroni. Aceste reacții de transfer de electroni sunt centrul principal al NAD. Cu toate acestea, NAD are și alte funcții în celulă, în special, servește ca substrat pentru enzimele care elimină sau adaugă grupări chimice la proteine ​​în timpul modificărilor post-translaționale . Datorită importanței funcțiilor NAD, enzimele implicate în metabolismul său sunt ținte pentru descoperirea medicamentelor .

În organismele vii, NAD este sintetizat de novo din aminoacizii aspartat sau triptofan . Alți precursori de coenzimă intră în organism în mod exogen, cum ar fi vitamina niacina (vitamina B 3 ) cu alimente. Compuși similari se formează în reacții care descompun NAD. După aceea, astfel de compuși trec pe calea reciclării, care îi readuce la forma activă. Unele molecule NAD sunt transformate în nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat ( NADP ). Această coenzimă, care este aproape de NAD, este similară cu aceasta din punct de vedere chimic, dar îndeplinesc diferite funcții în metabolism.

Deși NAD + este scris cu un plus datorită sarcinii pozitive formale a atomului de azot , la valorile fiziologice ale pH-ului , majoritatea NAD + este de fapt un anion cu o sarcină negativă de -1, în timp ce NADH este un anion cu o sarcină de -2. .

NAD a fost numit „factorul V” necesar pentru creșterea Haemophilus influenzae [ 1 ] . De asemenea, este sinonim β-NAD [2] .

Proprietăți fizice și chimice

Nicotinamida adenin dinucleotida constă din două nucleotide conectate printr-o punte de două grupări fosfat, fiecare aparținând uneia dintre aceste nucleotide. Pe lângă fosfați, aceste nucleotide includ riboză și o bază azotată, într-o nucleotidă este reprezentată de adenină, în cealaltă de nicotinamidă. Fosfații sunt atașați la al cincilea atom de carbon (poziția 5′), iar bazele azotate sunt atașate la primul (poziția 1′). Nicotinamida se poate atașa la atomul anomeric 1’ în două orientări diferite, astfel încât NAD există ca doi diastereomeri diferiți . Diastereomerul β-nicotinamidă NAD + se găsește în organismele vii [3] .

În procesele metabolice, NAD este implicat în reacții redox, acceptând sau donând electroni [4] . Astfel de reacții, a căror ecuație generală este dată mai jos, implică transferul formal al unui ion hidrură de la materia primă (substrat, RH2 ) la molecula NAD + . În acest caz, are loc adăugarea nucleofilă a hidrurii la fragmentul de nicotinamidă. Astfel, compusul original RN2 este oxidat la R, iar NAD + este redus la NADH.

Din perechea de electroni a ionului hidrură, un electron este transferat la azotul încărcat pozitiv din fragmentul de nicotinamidă, iar atomul de hidrogen rămas după ce electronul este detașat de ionul hidrură este transferat la al patrulea atom de carbon din inel (C4). , situat vizavi de atomul de azot. Potențialul electrod standard al perechii redox NAD + /NADH este de -0,32 volți , făcând din NADH un agent reducător puternic [5] . Reacția de mai sus este ușor reversibilă , NADH reducând o altă moleculă și el însuși fiind oxidat la NAD + . Prin urmare, coenzima poate ciclă o perioadă lungă de timp de la starea oxidată la starea redusă și invers, în timp ce coenzima nu este consumată [3] .

Din punct de vedere fizic, ambele forme ale coenzimei sunt o pulbere higroscopică amorfă albă, foarte solubilă în apă [6] . În stare solidă, coenzima rămâne stabilă în condiții uscate și în întuneric. Soluția de NAD + este incoloră și stabilă timp de o săptămână la 4 °C și pH neutru, cu toate acestea, se degradează rapid în alcalii și acizi . Când NAD + este descompus , se formează produse care sunt inhibitori de enzime [7] .

Atât NAD + cât și NADH absorb radiațiile ultraviolete în mod durabil datorită prezenței adeninei. De exemplu, vârful de absorbție al NAD + cade la o lungime de undă de 259 nm , iar coeficientul de extincție este 16900 M −1 cm −1 . NADH absoarbe, de asemenea, lungimi de undă lungi, cel de-al doilea vârf al său de absorbție ultravioletă corespunde unei lungimi de undă de 339 nm, iar coeficientul de extincție este de 6200 M– 1 cm – 1 [8] . Această diferență în spectrele de absorbție dintre formele oxidate și reduse ale coenzimei permite o măsurare simplă a tranziției de la o formă la alta la caracterizarea activității enzimei prin măsurarea absorbției luminii ultraviolete la 340 nm cu ajutorul unui spectrofotometru . [8] .

NAD + și NADH fluoresc diferit. În soluție, NADH are un vârf de emisie la 460 nm și o durată de strălucire de 0,4 nanosecunde , în timp ce forma oxidată a coenzimei nu are fluorescență [9] . Parametrii de fluorescență ai NADH se modifică atunci când se leagă de proteine, astfel încât aceste modificări pot fi utilizate pentru a măsura constanta de disociere , care este utilizată pe scară largă în studiul cineticii enzimelor [9] [10] . Aceste modificări ale fluorescenței pot fi, de asemenea, utilizate pentru a evalua schimbările în starea redox a celulei folosind microscopia cu fluorescență [11] .

Concentrația și poziția în celule

În ficatul de șobolan, cantitatea totală de NAD + și NADH este de aproximativ 1 μmol per gram de greutate umedă, ceea ce este de 10 ori mai mare decât concentrația de NADP + și NADPH din aceleași celule [12] . Concentrația reală de NAD + în citosol este mai dificil de măsurat și, conform conceptelor moderne, în celulele animale este de 0,3 mM [13] [14] , iar în celulele de drojdie de aproximativ 1,0-2,0 mM [15] . Cu toate acestea, mai mult de 80% din fluorescentul NADH în mitocondrii este legat, astfel încât concentrația sa în soluție este mult mai mică [16] .

Datele pentru alte compartimente sunt limitate, deși se știe că concentrația de NAD + în mitocondrii este similară cu cea din citosol [14] . NAD + din citosol pătrunde în mitocondrii prin proteine ​​​​speciale de transport membranar , deoarece coenzima nu poate difuza prin membrane [17] .

Echilibrul dintre forma oxidată și cea redusă a dinucleotidei nicotinamidă adenină se numește raportul NAD + /NADH. Această relație este o parte importantă a așa-numitului. starea redox a unei celule  este o măsură atât a activității metabolice, cât și a sănătății celulei [18] . Raportul NAD + /NADH are un efect complex și afectează activitatea unui număr de enzime importante, inclusiv gliceraldehida-3-fosfat dehidrogenază și complexul de piruvat dehidrogenază . În țesuturile sănătoase de mamifere , raportul dintre NAD + liber și NADH din citoplasmă este de obicei în jur de 700; această valoare este bine potrivită pentru reacțiile de oxidare [19] [20] . Raportul total NAD + /NADH este mult mai mic și variază de la 3 la 10 la mamifere [21] . În același timp, raportul NADP + /NADPH este în mod normal de aproximativ 0,005, adică NADPH este forma predominantă a acestei coenzime [22] . Diferența dintre relațiile NAD + /NADH și NADP + /NADPH stă la baza diferitelor roluri metabolice ale NAD și NADP.

Biosinteza

NAD + este sintetizat de novo din aminoacizi și, de asemenea, se formează prin reciclarea produșilor de descompunere ai nucleotidelor de piridină.

Education de novo

Majoritatea organismelor sintetizează NAD + din aminoacizi [4] . Setul specific de reacții diferă în diferite organisme, dar toate căile de sinteză a NAD + sunt caracterizate prin formarea de chinolinat (QA) din aspartat (multe bacterii și plante ) sau triptofan (animale și unele bacterii) [23] [ 24] . Chinolinatul este decarboxilat și fosforibozilat de fosforibozil pirofosfat la ribonucleotidă nicotinată (NaMN). După această etapă sunt posibile trasee alternative. Pe una dintre aceste căi, reziduul de adenilat este transferat pentru a forma adenin dinucleotida acidului nicotinic (desamino-NAD + , NaAD), după care restul de acid nicotinic din NaAD este amidat pentru a forma dinucleotida nicotinamidă adenină [4] .

Într-o etapă suplimentară, o parte din NAD + nou format este convertită în NADP + de către enzima NAD + kinaza , care fosforilează NAD + [25] . În majoritatea organismelor, această enzimă folosește ATP ca donor de grup fosforil, deși unele bacterii, cum ar fi Mycobacterium tuberculosis și archaea hipertermofilă Pyrococcus horikoshii , folosesc pirofosfatul anorganic ca donor alternativ de grup fosforil [26] [27] .

Reciclare

Pe lângă biosinteza de novo NAD + din aminoacizii aspartat sau triptofan , celulele sunt, de asemenea, capabile să formeze NAD + din acidul nicotinic gata preparat și unii dintre derivații săi. Deși sunt cunoscuți alți precursori, trei compuși naturali sunt utilizați în mod obișnuit în aceste căi metabolice: acidul nicotinic (Na), nicotinamida (Nam) și nicotinamidă ribozidă (NR) [4] . Acești compuși pot pătrunde în organism în mod exogen (de exemplu, cu alimente care conțin un amestec de acid nicotinic și nicotinamidă, numit niacină sau vitamina B 3 ). Cu toate acestea, acești compuși sunt formați și în celula însăși, unde reziduul de nicotinamidă este eliberat din NAD + în reacțiile de transfer al reziduului ADP-riboză. Într-adevăr, enzimele care asigură formarea NAD + din derivați gata preparati ai acidului nicotinic sunt concentrate în nucleul celulei , ceea ce poate compensa un număr mare de reacții care apar în acest organel cu consumul de NAD + [28] . Celulele pot obține și NAD + din mediul lor extracelular [29] .

În ciuda prezenței unei căi de sinteză de novo a NAD + , reacțiile de formare a NAD + din acidul nicotinic și derivații săi sunt vitale pentru oameni: cu lipsa niacinei, se dezvoltă boala pelagra [30] . O cerere atât de mare pentru NAD + se datorează consumului său constant în reacții precum modificări post-translaționale, deoarece tranziția NAD + la NADH și invers nu modifică cantitatea totală de coenzimă [4] .

Căile de formare a NAD + din acidul nicotinic și derivații săi în microorganisme diferă de cele la mamifere [31] . Unii agenți patogeni , cum ar fi drojdia Candida glabrata și bacteria Haemophilus influenzae , sunt auxotrofe pentru NAD +  - nu sunt capabili să sintetizeze NAD + de novo , totuși, astfel de organisme, fiind dependente de precursorii NAD + exogeni , pot sintetiza NAD + prin reciclarea anumitor derivați ai acidului nicotinic.acizi. [32] [33] . Patogenul intracelular Chlamydia trachomatis nu are gene care ar putea fi implicate atât în ​​căile de formare a NAD + cât și a NADP + și trebuie să obțină ambele aceste coenzime din exterior [34] .

Funcții

NAD îndeplinește câteva funcții importante în metabolism. Acționează ca o coenzimă în reacțiile redox, ca un cofactor obligatoriu ( grup protetic ) al enzimelor ( ciclaze carbohidrat fosforilate , diverse epimeraze etc.), ca donator de reziduuri de ADP-riboză în reacțiile de ADP-ribozilare (una dintre reacțiile de modificarea post-translațională a proteinelor), ca precursor al ADP-ribozei ciclice , care este un al doilea mesager , precum și un substrat pentru ligazele ADN bacteriene și un grup de enzime - sirtuine , care utilizează NAD + pentru a elimina grupările acetil din enzime. Pe lângă aceste funcții metabolice, NAD + poate îndeplini și funcții importante în afara celulei, deoarece poate fi eliberat din celulă în mod spontan sau ca urmare a unor procese reglate [36] [37] .

Oxidoreductaze

Cea mai importantă funcție a NAD + în metabolism este transferul de electroni de la o moleculă la alta. Reacțiile de acest tip sunt catalizate de un grup mare de enzime numite oxidoreductaze . Denumirea corectă a acestor enzime conține numele ambelor substraturi (agent oxidant și agent reducător), de exemplu, NADH-ubichinona oxidoreductaza catalizează transferul de electroni de la NADH la coenzima Q [38] . Cu toate acestea, aceste enzime sunt numite și dehidrogenaze și reductaze: astfel, NADH-ubichinona oxidoreductaza este adesea numită NADH-dehidrogenază sau coenzima Q-reductază [39] .

Când sunt legate de o proteină, NAD + și NADH sunt de obicei localizate în motivul structural al proteinei, cunoscut sub numele de pliul Rossmann [40] . A fost numit după Michael Rossmann , care a fost primul om de știință care a observat că această structură este caracteristică proteinelor care leagă nucleotidele [41] . Acest pliu are trei sau mai multe straturi beta paralele conectate prin două elice alfa în ordinea beta-alfa-beta-alfa-beta. Ca rezultat, se formează un strat beta comun, flancat pe fiecare parte de un strat de elice alfa. Deoarece fiecare pliu de Rossman leagă doar o nucleotidă, domeniile de legare la NAD + dinucleotide conțin două astfel de pliuri, fiecare leagă o nucleotidă a cofactorului. Cu toate acestea, această pliază nu este universală printre enzimele dependente de NAD; în special, a fost descrisă recent o clasă de enzime bacteriene implicate în metabolismul aminoacizilor care leagă NAD + , dar le lipsește acest motiv [42] .

Prin legarea la locul activ al enzimei, reziduul de nicotinamidă NAD + și substratul sunt orientate reciproc într-un anumit mod, ceea ce favorizează transferul eficient al hidrurii (H - ). La studierea acțiunii enzimelor asupra substraturilor deuterate, s-a demonstrat că oxidoreductazele transferă selectiv hidrura către partea re sau si a reziduului NAD + nicotinamidă . Ca urmare a transferului la reziduul de nicotinamidă D– în loc de H– , se formează unul dintre cei doi diastereomeri posibili ai NADH , ceea ce face posibilă stabilirea în ce parte a fragmentului de nicotinamidă al NAD + cutare sau cutare oxidoreductază transferă hidrură.

Selectivitatea ridicată este de obicei observată în procesele inverse: oxidoreductazele pot transfera în mod specific unul dintre cei doi atomi de hidrogen NADH (pro - R sau pro - S ) pe substratul redus. De exemplu, alcool dehidrogenaza de drojdie și alcool dehidrogenază din ficatul uman, caii transferă atomul de pro- R -hidrogen pe substrat, iar alcool dehidrogenaza de la Drosophila melanogaster produce reducerea cu participarea atomului de pro- S -hidrogen [43] . Alcool dehidrogenaza nativă de drojdie face o „eroare stereochimică” la ~7 miliarde de evenimente de cataliză; s-a demonstrat că mutațiile pot reduce semnificativ stereospecificitatea [44] .

Aceste fapte și-au găsit aplicație în studiile cineticii reacțiilor enzimatice, precum și în clasificarea enzimelor. Oxidoreductazele, substraturi care se orientează reciproc în așa fel încât hidrura să atace reziduul de nicotinamidă din re - side (respectiv, HR este mobilă în coenzima redusă ) , sunt denumite în mod obișnuit oxidoreductaze de clasă A , în timp ce în cazul oxidoreductazelor de clasa B , atacul are loc din partea si (H S mobil ) [45] .

În studiul enzimelor, pe lângă selectivitatea descrisă mai sus în alegerea unui atom de hidrogen din molecula NADH, s-a găsit și selectivitatea față de părțile enantiotopice ale substratului redus. Aceasta a indicat posibilitatea utilizării enzimelor în sinteza organică stereoselectivă pentru a converti cetonele fie în ( R )- sau ( S )-alcooli.

Deși mecanismele de legare a proteinelor la NAD + și NADP + sunt similare, enzimele, de regulă, prezintă o specificitate ridicată pentru NAD + și NADP + [46] . Această specificitate provine din diferitele roluri metabolice ale acestor coenzime, iar situsurile lor de legare a coenzimelor găzduiesc diferite seturi de aminoacizi. În special, în centrul activ al enzimelor dependente de NADP + , se formează o legătură ionică între aminoacizii lanțului principal și grupa acid-fosfat a NADP + , datorită anumitor încărcături de reziduuri de aminoacizi. În același timp, enzimele dependente de NAD + au un set diferit de sarcini de aminoacizi în situsurile de legare a coenzimei, ceea ce împiedică legarea la NADP + . Cu toate acestea, există excepții de la această regulă generală: enzime precum aldoza reductază , glucozo-6-fosfat dehidrogenaza , metilentetrahidrofolat reductaza la unele specii folosesc ambele coenzime [47] .

Rolul în reacțiile redox

Reacțiile redox catalizate de oxidoreductaze sunt o parte esențială a tuturor căilor metabolice , dar rolul lor cel mai important este în procesele asociate cu eliberarea de energie din nutrienți . În ele, compușii redusi precum glucoza și acizii grași sunt oxidați și, în legătură cu aceasta, eliberează energie. Această energie este stocată de NAD + deoarece este redusă la NADH într-o serie de reacții de β-oxidare a acizilor grași , glicoliză și ciclul acidului tricarboxilic . La eucariote , electronii transferați la NADH redus citoplasmatic sunt transferați la mitocondrii pentru a restabili NAD + mitocondrial prin mecanisme mitocondriale navetă , cum ar fi naveta malat-aspartat [48] . NADH mitocondrial este apoi oxidat de proteinele lanțului de transport de electroni , care pompează protoni în spațiul intermembranar din matricea mitocondrială , iar ATP este sintetizat datorită energiei protonilor în timpul fosforilării oxidative [49] . Sistemele de navetă au aceeași funcție de transport în cloroplaste [50] .

Deoarece atât formele oxidate, cât și cele reduse de NAD sunt utilizate în aceste seturi de reacții cuplate, celula menține anumite concentrații de NAD + și NADH, iar valoarea ridicată menținută a raportului NAD + / NADH permite acestei coenzime să acționeze atât ca agent oxidant. şi un agent reducător [51] . În schimb, sarcina principală a NADPH este de a servi ca agent reducător în procesele anabolice , în special, este implicat în procese precum fotosinteza și sinteza acizilor grași . Deoarece NADPH acționează ca un agent reducător puternic și, prin urmare, declanșează reacții redox, raportul NADP + /NADPH este menținut foarte scăzut [51] .

În ciuda rolului său important în catabolism, NADH este implicat și în unele procese anabolice, cum ar fi gluconeogeneza [52] . Nevoia de NADH în procesele anabolice pune o problemă pentru microorganismele care cresc pe nutrienți care furnizează doar o cantitate mică de energie. De exemplu, bacteriile nitrificatoare Nitrobacter oxidează nitritul în nitrat , iar energia eliberată în timpul oxidării este suficientă pentru a pompa protoni și a sintetiza ATP, dar nu pentru a forma direct NADH [53] . Deoarece NADH este încă necesar în reacțiile anabolice, aceste bacterii folosesc enzima nitrit oxidoreductaza , care creează suficientă forță motrice a protonilor pentru a forța electronii să se deplaseze în jos pe lanțul de transport de electroni în direcția opusă, ceea ce duce la sinteza NADH [54]. ] .

Alte funcții intracelulare

Coenzima NAD + este consumată și în reacțiile de transfer ale reziduurilor de ADP-riboză De exemplu, enzimele ADP-riboziltransferază adaugă restul lor de ADP-riboză la proteine ​​într-o modificare post-translațională numită ADP-ribozilare [55] . Ribozilarea ADP poate implica adăugarea unui singur reziduu de ADP-riboză ( mono (ADP-ribozil) sau transferul de resturi de ADP-riboză la proteine ​​pentru a forma lanțuri lungi din aceste resturi ( poli (ADP-ribozil) [ 56] . Inițial, ribozilarea mono-ADP era cunoscută ca un mecanism de maturare a toxinelor bacteriene , în special a toxinei holerice , dar este implicată și în semnalizarea normală între celule [57] [58] . Poli(ADP-ribozil)area este realizată de enzimele poli(ADP-riboză) polimeraze [56] [59] . Lanțurile de poli(ADP-riboză) sunt implicate în reglarea mai multor procese celulare și sunt deosebit de importante în nucleul celular , unde sunt implicate în repararea ADN-ului și întreținerea telomerilor [59] . Pe lângă ADP-ribosiltransferaze intracelulare, a fost descris recent un grup de ADP-ribosiltransferaze extracelulare, dar funcțiile acestora sunt încă necunoscute [60] . NAD + se poate atașa și la ARN -urile celulare cu modificări 5’-terminale [61] .

O altă funcție a NAD + în semnalizarea dintre celule se datorează faptului că poate servi ca precursor pentru ADP-riboză ciclică  , un al doilea mesager care se formează din NAD + prin acțiunea ADP-ribozilciclazelor [62] . Această moleculă este implicată în căile de semnalizare a calciului , declanșând eliberarea calciului din depozitele intracelulare [63] . Această acțiune a ADP-ribozei ciclice se datorează legării și deschiderii ulterioare a canalelor de calciu numite receptori de rianodină ; acești receptori sunt localizați în membranele organitelor, cum ar fi reticulul endoplasmatic [64] .

NAD + este folosit și în funcția sirtuină , de exemplu Sir2 [65] . Aceste proteine ​​sunt deacetilaze dependente de NAD . Activitatea lor constă în transferul grupărilor acetil din substraturile proteice la restul ADP-riboză al NAD + ; aceasta determină distrugerea coenzimei și eliberarea de nicotinamidă și O-acetil-ADP-riboză. Aparent, sirtuinele sunt implicate în principal în reglarea transcripției prin deacetilarea histonelor și modificări în structura nucleozomilor [66] . Cu toate acestea, sirtuinele pot deacetila și proteinele nonhistone. Această activitate a sirtuinelor prezintă un interes deosebit datorită rolului lor important în reglarea îmbătrânirii [67] .

Alte enzime dependente de NAD sunt ligazele ADN bacteriene , care conectează capetele a două catene de ADN folosind un al doilea substrat, NAD + , ca  donor de reziduu AMP pentru a se atașa la 5’-fosfatul de la capătul uneia dintre catenele de ADN. Acest intermediar este atacat în continuare de gruparea 3’- hidroxil de la capătul celeilalte catene de ADN și se formează o nouă legătură fosfodiester [68] . Spre deosebire de ligazele ADN bacteriene, ligazele de ADN eucariote folosesc ATP pentru a forma intermediari ADN-AMP [69] .

Funcții extracelulare

În ultimii ani, a fost stabilită importanța NAD + ca moleculă de semnalizare extracelulară implicată în comunicarea intercelulară [37] [70] [71] . NAD + este secretat de celulele neurosecretoare [72] și din sinaptozomi ai creierului [73] în vasele de sânge [36] , vezică urinară [36] [74] , colon [75] [76] . Se propune că NAD + este un nou neurotransmițător care transmite informații de la neuroni la celulele efectoare în organele musculare netede [75] [76] . Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a elucida mecanismele acțiunilor extracelulare ale NAD + și impactul acestora asupra sănătății și bolilor umane.

Utilizări farmacologice și medicale

Enzimele implicate în sinteza și utilizarea NAD + sunt importante pentru farmacologie și cercetarea care vizează găsirea de noi modalități de tratare a bolilor [77] . La dezvoltarea de noi medicamente, NAD + este considerat din trei poziții: ca țintă directă pentru medicamente, pentru dezvoltarea inhibitorilor și activatorilor enzimatici care, datorită structurii lor, modifică activitatea enzimelor dependente de NAD și pentru studierea metode de suprimare a biosintezei NAD + [78] .

În prezent, coenzima NAD + în sine nu este utilizată pentru a trata nicio boală. Cu toate acestea, rolul său potențial în tratamentul bolilor neurodegenerative precum boala Alzheimer și boala Parkinson este în curs de studiu [4] . Există diverse date despre acțiunea NAD + în bolile neurodegenerative. Unele studii la șoareci arată rezultate încurajatoare [79] , dar studiile clinice la oameni cu placebo nu au arătat niciun efect [80] .

NAD + este, de asemenea, o țintă directă a medicamentului izoniazidă , care este utilizat pentru a trata tuberculoza  , o infecție cauzată de bacteria Mycobacterium tuberculosis . Izoniazida este un promedicament și atunci când intră într-o celulă bacteriană, este activată de peroxidază , care oxidează această substanță într-o formă de radical liber [81] . Acest radical reacționează în continuare cu NADH pentru a forma aducti , care sunt inhibitori foarte puternici ai enoil acil [82] [82] [82] [en] [82] [en] [82] [en]] [en] și dihidrofolat reductază [83] reductază [83] transportă enzimele protein reductazei, care sunt inhibitori foarte puternici ai enzimelor . Într-un experiment, șoarecii cărora li sa administrat NAD timp de o săptămână au îmbunătățit interacțiunea dintre nucleul celulei și mitocondrii [84] .

Datorită numărului mare de oxidoreductaze care utilizează NAD + și NADH ca substraturi și se leagă de ele printr-un singur motiv structural foarte conservat, ideea dezvoltării unui inhibitor care blochează locul de legare a NAD + și este specific doar pentru o anumită enzimă. pare îndoielnic [85] . Cu toate acestea, acest lucru poate fi fezabil: de exemplu, inhibitorii pe bază de acid micofenolic și tiazofurin suprimă inozin monofosfat dehidrogenaza la locul de legare a NAD + . Datorită rolului important al acestei enzime în metabolismul purinelor , acești compuși pot fi folositori medicamente anti-canceroase și antivirale sau imunosupresoare [85] [86] . Alte medicamente nu sunt inhibitori, ci, dimpotrivă, activatori ai enzimelor implicate în metabolismul NAD + . În special, sirtuinele pot fi o țintă interesantă pentru astfel de medicamente, deoarece activarea acestor deacetilaze dependente de NAD crește durata de viață [87] . Compuși precum resveratrolul cresc activitatea acestor enzime, care pot fi de mare importanță datorită capacității lor de a întârzia îmbătrânirea atât la vertebrate [88] , cât și la nevertebratele model [89] [90] .

Datorită diferențelor în căile de biosinteză NAD + în diferite organisme, în special între bacterii și oameni, biosinteza NAD + poate deveni o nouă zonă pentru dezvoltarea de noi antibiotice [91] [92] . De exemplu, enzima nicotinamidaza , care convertește nicotinamida în acid nicotinic, este o țintă pentru dezvoltarea medicamentelor, deoarece această enzimă este absentă la om, dar este prezentă în bacterii și drojdii [31] .

Istorie

Coenzima NAD + a fost descoperită de biochimiștii englezi Arthur Harden și William John Young în 1906 [93] . Ei au observat că adăugarea extractului de drojdie fiert și filtrat la extractele nefierte a crescut semnificativ fermentația alcoolică la acestea din urmă. Factorul necunoscut responsabil pentru acest fenomen l-au numit coenzima . În timpul unei lungi și complicate izolare din extractele de drojdie, acest factor rezistent la căldură a fost identificat ca nucleotidă- zaharofosfat de către Hans von Euler-Helpin [94] . În 1936, omul de știință german Otto Heinrich Warburg a stabilit funcția acestei coenzime pentru transferul unui ion hidrură și a determinat că un reziduu de nicotinamidă este implicat în reacțiile redox [95] .

Sursa de nicotinamidă a fost identificată în 1938 când Conrad Elwedge a izolat niacina din ficat și a arătat că această vitamină conține acid nicotinic și nicotinamidă [96] . Mai târziu, în 1939, el a oferit primele dovezi concludente că niacina a fost folosită pentru a forma NAD + [97] . La începutul anilor 1940, Arthur Kornberg a făcut următorul pas spre înțelegerea rolului NAD + în metabolism: el a fost primul care a stabilit prezența acestei coenzime în căile biosintetice [98] . Mai mult, în 1949, biochimiștii americani Morris Friedkin și Albert Lehninger au demonstrat că NAD + este asociat cu astfel de căi metabolice precum ciclul acidului tricarboxilic și fosforilarea oxidativă [99] . În cele din urmă, în 1959, Jack Preiss și Philip Handler au descris enzimele și intermediarii pentru biosinteza NAD + [ 100] [101] , astfel încât calea de sinteză de novo a NAD + este adesea denumită calea Priss -  

Funcțiile non-redox ale NAD și NADP au fost descoperite abia recent [3] . Această primă funcție descoperită a NAD + a fost participarea sa ca donor de reziduuri de ADP-riboză în reacțiile de ADP-ribozilare; aceasta a fost stabilită la începutul anilor 1960 [102] . Studiile ulterioare din anii 1980 și 1990 au arătat implicarea NAD + și NADP + în semnalizarea dintre celule. În special, acțiunea ADP-ribozei ciclice a fost stabilită în 1987 [103] . Metabolismul NAD + și în secolul XXI rămâne în domeniul cercetării intensive. Acest interes a crescut în special după descoperirea în 2000 de către Shinichiro  Imai și colegii de la Institutul de Tehnologie din Massachusetts a deacetilazelor - sirtuine dependente de NAD + [104] .

Vezi și

• NADP
• MOFT
• 78c (inhibitor CD38)
• Apigenina

Note

1. ↑ DISCURI X-ȘI V-FACTOR . Preluat la 22 august 2014. Arhivat din original la 26 august 2014. (nedefinit)
2. ↑ Nicotinamidă adenin dinucleotidă | C21H27N7O14P2 | ChemSpider . www.chemspider.com. Preluat la 27 decembrie 2019. Arhivat din original la 21 decembrie 2019. (nedefinit)
3. ↑ 1 2 3 Pollak N. , Dölle C. , Ziegler M. Puterea de a reduce: nucleotide de piridină--molecule mici cu o multitudine de funcții.  (Engleză)  // Jurnalul Biochimic. - 2007. - Vol. 402, nr. 2 . - P. 205-218. - doi : 10.1042/BJ20061638 . — PMID 17295611 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 Belenky P. , Bogan KL , Brenner C. Metabolismul NAD+ în sănătate și boală.  (engleză)  // Tendințe în științe biochimice. - 2007. - Vol. 32, nr. 1 . - P. 12-19. - doi : 10.1016/j.tibs.2006.11.006 . — PMID 17161604 .
5. ↑ Unden G. , Bongaerts J. Căile respiratorii alternative ale Escherichia coli: regularea energetică și transcripțională ca răspuns la acceptorii de electroni.  (engleză)  // Biochimica et biophysica acta. - 1997. - Vol. 1320, nr. 3 . - P. 217-234. — PMID 9230919 .
6. ↑ Windholz, Martha. Indexul Merck: o enciclopedie de substanțe chimice, medicamente și produse  biologice . — al 10-lea. - Rahway NJ, SUA: Merck, 1983. - P.  909 . - ISBN 0-911910-27-1 .
7. ↑ Biellmann JF , Lapinte C. , Haid E. , Weimann G. Structure of lactate dehydrogenase inhibitor generated from coenzyme.  (engleză)  // Biochimie. - 1979. - Vol. 18, nr. 7 . - P. 1212-1217. — PMID 218616 .
8. ↑ 1 2 Dawson, R. Ben. Date pentru cercetare biochimică  . — al 3-lea. - Oxford: Oxford University Press , 1985. - P. 122. - ISBN 0-19-855358-7 .
9. ↑ 1 2 Lakowicz JR , Szmacinski H. , Nowaczyk K. , Johnson ML Imagistica fluorescentă pe durata de viață a NADH liber și legat de proteine.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1992. - Vol. 89, nr. 4 . - P. 1271-1275. — PMID 1741380 .
10. ↑ Jameson DM , Thomas V. , Zhou DM Studii de fluorescență rezolvate în timp asupra NADH legat de malat dehidrogenaza mitocondrială.  (engleză)  // Biochimica et biophysica acta. - 1989. - Vol. 994, nr. 2 . - P. 187-190. — PMID 2910350 .
11. ↑ Kasimova MR , Grigiene J. , Krab K. , Hagedorn PH , Flyvbjerg H. , Andersen PE , Møller IM Concentrația de NADH liber este menținută constantă în mitocondriile plantelor în diferite condiții metabolice.  (Engleză)  // Celula vegetală. - 2006. - Vol. 18, nr. 3 . - P. 688-698. - doi : 10.1105/tpc.105.039354 . — PMID 16461578 .
12. ↑ Reiss PD , Zuurendonk PF , Veech RL Măsurarea purinei tisulare, pirimidinei și a altor nucleotide prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu compresie radială.  (engleză)  // Biochimie analitică. - 1984. - Vol. 140, nr. 1 . - P. 162-171. — PMID 6486402 .
13. ^ Yamada K. , Hara N. , Shibata T. , Osago H. , Tsuchiya M. Măsurarea simultană a nicotinamidei adeninei dinucleotide și a compușilor înrudiți prin cromatografie lichidă/spectrometrie de masă în tandem cu ionizare prin electrospray. (engleză)  // Biochimie analitică. - 2006. - Vol. 352, nr. 2 . - P. 282-285. - doi : 10.1016/j.ab.2006.02.017 . — PMID 16574057 .  
14. ↑ 1 2 Yang H. , Yang T. , Baur JA , Perez E. , Matsui T. , Carmona JJ , Lamming DW , Souza-Pinto NC , Bohr VA , Rosenzweig A. , de Cabo R. , Sauve AA , Sinclair DA Nivelurile de NAD+ mitocondriale sensibile la nutrienți dictează supraviețuirea celulelor.  (engleză)  // Cell. - 2007. - Vol. 130, nr. 6 . - P. 1095-1107. - doi : 10.1016/j.cell.2007.07.035 . — PMID 17889652 .
15. ↑ Belenky P. , Racette FG , Bogan KL , McClure JM , Smith JS , Brenner C. Nicotinamide riboside promovează tăcere Sir2 și extinde durata de viață prin căile Nrk și Urh1/Pnp1/Meu1 la NAD+.  (engleză)  // Cell. - 2007. - Vol. 129, nr. 3 . - P. 473-484. - doi : 10.1016/j.cell.2007.03.024 . — PMID 17482543 .
16. ↑ Blinova K. , Carroll S. , Bose S. , Smirnov AV , Harvey JJ , Knutson JR , Balaban RS Distribuția duratelor de viață a fluorescenței NADH mitocondriale: cinetica la starea de echilibru a interacțiunilor matricei NADH.  (engleză)  // Biochimie. - 2005. - Vol. 44, nr. 7 . - P. 2585-2594. - doi : 10.1021/bi0485124 . — PMID 15709771 .
17. ↑ Todisco S. , Agrimi G. , Castegna A. , Palmieri F. Identification of the mitochondrial NAD+ transporter in Saccharomyces cerevisiae.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2006. - Vol. 281, nr. 3 . - P. 1524-1531. - doi : 10.1074/jbc.M510425200 . — PMID 16291748 .
18. ↑ Schafer FQ , Buettner GR Mediul redox al celulei văzut prin starea redox a cuplului glutation disulfură/glutation.  (Engleză)  // Biologie și medicină cu radicali liberi. - 2001. - Vol. 30, nr. 11 . - P. 1191-1212. — PMID 11368918 .
19. ↑ Williamson DH , Lund P. , Krebs HA Starea redox a dinucleotidei libere de nicotinamidă-adenină în citoplasma și mitocondriile ficatului de șobolan.  (Engleză)  // Jurnalul Biochimic. - 1967. - Vol. 103, nr. 2 . - P. 514-527. — PMID 4291787 .
20. ↑ Zhang Q. , Piston DW , Goodman RH Reglarea funcției corepresorului de către NADH nuclear.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2002. - Vol. 295, nr. 5561 . - P. 1895-1897. - doi : 10.1126/science.1069300 . — PMID 11847309 .
21. ↑ Lin SJ , Guarente L. Nicotinamide adenin dinucleotide, un regulator metabolic al transcripției, longevității și bolii.  (Engleză)  // Opinie actuală în biologia celulară. - 2003. - Vol. 15, nr. 2 . - P. 241-246. — PMID 12648681 .
22. ↑ Veech RL , Eggleston LV , Krebs HA Starea redox a fosfatului liber de nicotinamidă-adenină dinucleotidă în citoplasma ficatului de șobolan.  (Engleză)  // Jurnalul Biochimic. - 1969. - Vol. 115, nr. 4 . - P. 609-619. — PMID 4391039 .
23. ↑ Katoh A. , Uenohara K. , Akita M. , Hashimoto T. Pașii timpurii în biosinteza NAD în Arabidopsis încep cu aspartat și apar în plastidă.  (engleză)  // Fiziologia plantelor. - 2006. - Vol. 141, nr. 3 . - P. 851-857. - doi : 10.1104/pp.106.081091 . — PMID 16698895 .
24. ↑ Foster JW , Moat AG Biosinteza nicotinamidei adeninei dinucleotide și metabolismul ciclului nucleotidelor piridinei în sistemele microbiene.  (engleză)  // Recenzii microbiologice. - 1980. - Vol. 44, nr. 1 . - P. 83-105. — PMID 6997723 .
25. ↑ Magni G. , Orsomando G. , Raffaelli N. Proprietățile structurale și funcționale ale NAD kinazei, o enzimă cheie în biosinteza NADP.  (Engleză)  // Mini recenzii în chimia medicinală. - 2006. - Vol. 6, nr. 7 . - P. 739-746. — PMID 16842123 .
26. ↑ Sakuraba H. , Kawakami R. , Ohshima T. First archaeal anorganic polyphosphate/ATP-dependent NAD kinase, from hyperthermophilic archaeon Pyrococcus horikoshii: cloning, expression, and characterization.  (engleză)  // Microbiologie aplicată și de mediu. - 2005. - Vol. 71, nr. 8 . - P. 4352-4358. - doi : 10.1128/AEM.71.8.4352-4358.2005 . — PMID 16085824 .
27. ↑ Raffaelli N. , Finaurini L. , Mazzola F. , Pucci L. , Sorci L. , Amici A. , Magni G. Characterization of Mycobacterium tuberculosis NAD kinase: functional analysis of the full-length enzyme by site-directed mutagenezis.  (engleză)  // Biochimie. - 2004. - Vol. 43, nr. 23 . - P. 7610-7617. doi : 10.1021 / bi049650w . — PMID 15182203 .
28. ↑ Anderson RM , Bitterman KJ , Wood JG , Medvedik O. , Cohen H. , Lin SS , Manchester JK , Gordon JI , Sinclair DA Manipularea unei căi de salvare a NAD+ nucleară întârzie îmbătrânirea fără a modifica nivelurile de NAD+ la starea de echilibru.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2002. - Vol. 277, nr. 21 . - P. 18881-18890. - doi : 10.1074/jbc.M111773200 . — PMID 11884393 .
29. ↑ Billington RA , Travelli C. , Ercolano E. , Galli U. , Roman CB , Grolla AA , Canonico PL , Condorelli F. , Genazzani AA Caracterizarea absorbției NAD în celulele de mamifere.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2008. - Vol. 283, nr. 10 . - P. 6367-6374. - doi : 10.1074/jbc.M706204200 . — PMID 18180302 .
30. ↑ Henderson L.M. Niacin.  (engleză)  // Revizuirea anuală a nutriției. - 1983. - Vol. 3. - P. 289-307. - doi : 10.1146/annurev.nu.03.070183.001445 . — PMID 6357238 .
31. ↑ 1 2 Rongvaux A. , Andris F. , Van Gool F. , Leo O. Reconstructing eucaryotic NAD metabolism.  (engleză)  // BioEssays: știri și recenzii în biologie moleculară, celulară și de dezvoltare. - 2003. - Vol. 25, nr. 7 . - P. 683-690. doi : 10.1002 / bies.10297 . — PMID 12815723 .
32. ↑ Ma B. , Pan SJ , Zupancic ML , Cormack BP Asimilarea precursorilor NAD(+) în Candida glabrata.  (engleză)  // Microbiologie moleculară. - 2007. - Vol. 66, nr. 1 . - P. 14-25. - doi : 10.1111/j.1365-2958.2007.05886.x . — PMID 17725566 .
33. ↑ Reidl J. , Schlör S. , Kraiss A. , Schmidt-Brauns J. , Kemmer G. , Soleva E. Utilizarea NADP și NAD în Haemophilus influenzae.  (engleză)  // Microbiologie moleculară. - 2000. - Vol. 35, nr. 6 . - P. 1573-1581. — PMID 10760156 .
34. ↑ Gerdes SY , Scholle MD , D'Souza M. , Bernal A. , Baev MV , Farrell M. , Kurnasov OV , Daugherty MD , Mseeh F. , Polanuyer BM , Campbell JW , Anantha S. , Shatalin KY SA , Chowd Fonstein MY , Osterman AL De la amprenta genetică la ținte de medicamente antimicrobiene: exemple în căile biosintetice ale cofactorilor.  (engleză)  // Jurnal de bacteriologie. - 2002. - Vol. 184, nr. 16 . - P. 4555-4572. — PMID 12142426 .
35. ↑ Senkovich O. , Speed ​​​​H. , Grigorian A. , Bradley K. , Ramarao CS , Lane B. , Zhu G. , Chattopadhyay D. Cristalizarea a trei enzime glicolitice cheie ale agentului patogen oportunist Cryptosporidium parvum.  (engleză)  // Biochimica et biophysica acta. - 2005. - Vol. 1750, nr. 2 . - P. 166-172. - doi : 10.1016/j.bbapap.2005.04.009 . — PMID 15953771 .
36. ↑ 1 2 3 Smyth LM , Bobalova J. , Mendoza MG , Lew C. , Mutafova-Yambolieva VN Eliberarea dinucleotidei beta-nicotinamide adenină la stimularea terminalelor nervoase postganglionare din vasele de sânge și vezica urinară.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2004. - Vol. 279, nr. 47 . - P. 48893-48903. - doi : 10.1074/jbc.M407266200 . — PMID 15364945 .
37. ↑ 1 2 Billington RA , Bruzzone S. , De Flora A. , Genazzani AA , Koch-Nolte F. , Ziegler M. , Zocchi E. Emerging functions of extracellular pyridine nucleotides.  (engleză)  // Medicină moleculară (Cambridge, Mass.). - 2006. - Vol. 12, nr. 11-12 . - P. 324-327. - doi : 10.2119/2006–00075.Billington . — PMID 17380199 .
38. ↑ Enzyme Nomenclature, Recommendations for enzime names from the Nomenclature Committee al Uniunii Internaționale de Biochimie și Biologie Moleculară (link nu este disponibil) . Consultat la 6 decembrie 2007. Arhivat din original pe 5 decembrie 2007. (nedefinit) 
39. ↑ Vedere NiceZyme despre ENZYME: EC 1.6.5.3 . Expasy. Consultat la 16 decembrie 2007. Arhivat din original pe 19 decembrie 2007. (nedefinit)
40. ↑ Domeniile de legare a NAD ale Lesk AM ale dehidrogenazelor. (Engleză)  // Opinie actuală în biologia structurală. - 1995. - Vol. 5, nr. 6 . - P. 775-783. — PMID 8749365 .  
41. ↑ Rao ST , Rossmann MG Comparația structurilor super-secundare în proteine.  (engleză)  // Jurnal de biologie moleculară. - 1973. - Vol. 76, nr. 2 . - P. 241-256. — PMID 4737475 .
42. ↑ Goto M. , Muramatsu H. , Mihara H. , Kurihara T. , Esaki N. , Omi R. , Miyahara I. , Hirotsu K. Crystal structures of Delta1-piperideine-2-carboxylate/Delta1-pyrroline-2-carboxylate reductază aparținând unei noi familii de oxidoreductaze dependente de NAD(P)H: modificarea conformațională, recunoașterea substratului și stereochimia reacției.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2005. - Vol. 280, nr. 49 . - P. 40875-40884. - doi : 10.1074/jbc.M507399200 . — PMID 16192274 .
43. ↑ Chi-Huey Wong, GM Whitesides. Enzime în chimia organică sintetică. - Oxford: Elsevier Science, 1994. - V. 12. - S. 153-154. — 370 s. — (Tetrahedron Organic Chemistry). — ISBN 0080359426 .
44. ↑ Elmar G. Weinhold, Arthur Glasfeld, Andrew D. Ellington și Steven A. Benner. Determinanți structurali ai stereospecificității în alcool dehidrogenază de drojdie  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences USA : Scientific journal. - 1991. - Vol. 88 , nr. 19 . - P. 8420-8424 . — PMID 1924300 .
45. ↑ Bellamacina CR Motivul de legare a dinucleotidelor de nicotinamidă: o comparație a proteinelor de legare a nucleotidelor.  (Engleză)  // Jurnalul FASEB : publicație oficială a Federației Societăților Americane pentru Biologie Experimentală. - 1996. - Vol. 10, nr. 11 . - P. 1257-1269. — PMID 8836039 .
46. ↑ Carugo O. , Argos P. NADP-dependent enzymes. I: Stereochimia păstrată a legării cofactorilor.  (engleză)  // Proteine. - 1997. - Vol. 28, nr. 1 . - P. 10-28. — PMID 9144787 .
47. ^ Vickers TJ , Orsomando G. , de la Garza RD , Scott DA , Kang SO , Hanson AD , Beverley SM Analiza biochimică și genetică a metilentetrahidrofolat reductazei în metabolismul și virulența Leishmania.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2006. - Vol. 281, nr. 50 . - P. 38150-38158. - doi : 10.1074/jbc.M608387200 . — PMID 17032644 .
48. ^ Bakker BM , Overkamp KM , van Maris AJ , Kötter P. , Luttik MA , van Dijken JP , Pronk JT Stoichiometry and compartimentation of NADH metabolism in Saccharomyces cerevisiae. (Engleză)  // Recenzii de microbiologie FEMS. - 2001. - Vol. 25, nr. 1 . - P. 15-37. — PMID 11152939 .  
49. ↑ Rich PR Mașinile moleculare ale lanțului respirator al lui Keilin.  (engleză)  // Tranzacții ale Societății Biochimice. - 2003. - Vol. 31, nr. Pt 6 . - P. 1095-1105. - doi : 10.1042/ . — PMID 14641005 .
50. ↑ Heineke D. , Riens B. , Grosse H. , Hoferichter P. , Peter U. , Flügge UI , Heldt HW Redox Transfer through the Inner Chloroplast Envelope Membrane.  (engleză)  // Fiziologia plantelor. - 1991. - Vol. 95, nr. 4 . - P. 1131-1137. — PMID 16668101 .
51. ↑ 12 Nicholls DG; Ferguson SJ Bioenergetics 3  (neopr.) . — 1-a. - Academic Press , 2002. - ISBN 0-12-518121-3 .
52. ↑ Sistare F.D. , Haynes R.C. Jr. Interacțiunea dintre potențialul redox al nucleotidului citosol piridinic și gluconeogeneza din lactat/piruvat în hepatocite izolate de șobolan. Implicații pentru investigațiile acțiunii hormonale.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1985. - Vol. 260, nr. 23 . - P. 12748-12753. — PMID 4044607 .
53. ↑ Freitag A., Bock E. Conservarea energiei în Nitrobacter  (neopr.)  // FEMS Microbiology Letters. - 1990. - T. 66 , nr. 1-3 . - S. 157-162 . - doi : 10.1111/j.1574-6968.1990.tb03989.x .
54. ^ Starkenburg SR , Chain PS , Sayavedra-Soto LA , Hauser L. , Land ML , Larimer FW , Malfatti SA , Klotz MG , Bottomley PJ , Arp DJ , Hickey WJ Secvența genomului chemolitoautotrofă bacterie nitrobacterizantă wi-nograd nitrobacterizantă de nitriți25 .  (engleză)  // Microbiologie aplicată și de mediu. - 2006. - Vol. 72, nr. 3 . - P. 2050-2063. - doi : 10.1128/AEM.72.3.2050-2063.2006 . — PMID 16517654 .
55. ↑ Ziegler M. Noi funcții ale unei molecule cunoscute de mult timp. Rolurile emergente ale NAD în semnalizarea celulară.  (engleză)  // Jurnalul european de biochimie / FEBS. - 2000. - Vol. 267, nr. 6 . - P. 1550-1564. — PMID 10712584 .
56. ↑ 1 2 Diefenbach J. , Bürkle A. Introducere în metabolismul poli(ADP-riboză).  (Engleză)  // Științe celulare și moleculare ale vieții : CMLS. - 2005. - Vol. 62, nr. 7-8 . - P. 721-730. - doi : 10.1007/s00018-004-4503-3 . — PMID 15868397 .
57. ↑ Berger F. , Ramírez-Hernández MH , Ziegler M. The new life of a centenarian: signaling functions of NAD(P).  (engleză)  // Tendințe în științe biochimice. - 2004. - Vol. 29, nr. 3 . - P. 111-118. - doi : 10.1016/j.tibs.2004.01.007 . — PMID 15003268 .
58. ↑ Corda D. , Di Girolamo M. Functional aspects of protein mono-ADP-ribosylation.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2003. - Vol. 22, nr. 9 . - P. 1953-1958. - doi : 10.1093/emboj/cdg209 . — PMID 12727863 .
59. ↑ 1 2 Bürkle A. Poly(ADP-riboză). Cel mai elaborat metabolit al NAD+.  (engleză)  // Jurnalul FEBS. - 2005. - Vol. 272, nr. 18 . - P. 4576-4589. - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04864.x . — PMID 16156780 .
60. ↑ Seman M. , Adriouch S. , Haag F. , Koch-Nolte F. Ecto-ADP-ribosyltransferases (ARTs): actori emergenti în comunicarea și semnalizarea celulară.  (Engleză)  // Chimie medicinală actuală. - 2004. - Vol. 11, nr. 7 . - P. 857-872. — PMID 15078170 .
61. ^ Chen YG , Kowtoniuk WE , Agarwal I. , Shen Y. , Liu DR Analiza LC/MS a ARN celular dezvăluie ARN legat de NAD. (Engleză)  // Biologie chimică a naturii. - 2009. - Vol. 5, nr. 12 . - P. 879-881. - doi : 10.1038/nchambio.235 . — PMID 19820715 .  
62. ↑ Guse AH Biochimia, biologia și farmacologia adenozin difosforibozei ciclice (cADPR).  (Engleză)  // Chimie medicinală actuală. - 2004. - Vol. 11, nr. 7 . - P. 847-855. — PMID 15078169 .
63. ↑ Guse AH Reglarea semnalizării calciului de către al doilea mesager ciclic adenozin difosforiboză (cADPR).  (Engleză)  // Medicina moleculară actuală. - 2004. - Vol. 4, nr. 3 . - P. 239-248. — PMID 15101682 .
64. ↑ Guse AH Funcția de mesager secund și relația structură-activitate a adenozin difosforibozei ciclice (cADPR).  (engleză)  // Jurnalul FEBS. - 2005. - Vol. 272, nr. 18 . - P. 4590-4597. - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04863.x . — PMID 16156781 .
65. ↑ North BJ , Verdin E. Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases.  (engleză)  // Biologia genomului. - 2004. - Vol. 5, nr. 5 . - P. 224. - doi : 10.1186/gb-2004-5-5-224 . — PMID 15128440 .
66. ↑ Blander G. , Guarente L. Familia Sir2 a proteinelor deacetilaze.  (engleză)  // Revizuirea anuală a biochimiei. - 2004. - Vol. 73. - P. 417-435. - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073651 . — PMID 15189148 .
67. ↑ Trapp J. , Jung M. The role of NAD+ dependent histone deacetylazes (sirtuins) in aging.  (ing.)  // Țintele curente de droguri. - 2006. - Vol. 7, nr. 11 . - P. 1553-1560. — PMID 17100594 .
68. ↑ Wilkinson A. , Day J. , Bowater R. Bacterial DNA ligases.  (engleză)  // Microbiologie moleculară. - 2001. - Vol. 40, nr. 6 . - P. 1241-1248. — PMID 11442824 .
69. ↑ Schär P. , Herrmann G. , Daly G. , Lindahl T. O ligază ADN nou identificată a Saccharomyces cerevisiae implicată în repararea independentă de RAD52 a rupurilor ADN-ului dublu catenar.  (engleză)  // Gene și dezvoltare. - 1997. - Vol. 11, nr. 15 . - P. 1912-1924. — PMID 9271115 .
70. ↑ Ziegler M. , Niere M. NAD+ iese din nou la suprafață.  (Engleză)  // Jurnalul Biochimic. - 2004. - Vol. 382, nr. Pt 3 . — P.e5–6. - doi : 10.1042/BJ20041217 . — PMID 15352307 .
71. ↑ Koch-Nolte F. , Fischer S. , Haag F. , Ziegler M. Compartmentation of NAD+-dependent signaling.  (Engleză)  // Litere FEBS. - 2011. - Vol. 585, nr. 11 . - P. 1651-1656. - doi : 10.1016/j.febslet.2011.03.045 . — PMID 21443875 .
72. ↑ Yamboliev IA , Smyth LM , Durnin L. , Dai Y. , Mutafova-Yambolieva VN Depozitarea și secreția de beta-NAD, ATP și dopamină în celulele PC12 de feocromocitom de șobolan diferențiat cu NGF.  (engleză)  // Jurnalul european de neuroștiință. - 2009. - Vol. 30, nr. 5 . - P. 756-768. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2009.06869.x . — PMID 19712094 .
73. ↑ Durnin L. , Dai Y. , Aiba I. , Shuttleworth CW , Yamboliev IA , Mutafova-Yambolieva VN Release, efecte neuronale și îndepărtarea extracelulară a β-nicotinamidă adenin dinucleotide (β-NAD⁺) în creierul șobolanului.  (engleză)  // Jurnalul european de neuroștiință. - 2012. - Vol. 35, nr. 3 . - P. 423-435. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2011.07957.x . — PMID 22276961 .
74. ↑ Breen LT , Smyth LM , Yamboliev IA , Mutafova-Yambolieva VN beta-NAD este o nouă nucleotidă eliberată la stimularea terminalelor nervoase în mușchiul detrusor al vezicii urinare umane.  (engleză)  // Jurnal american de fiziologie. fiziologie renală. - 2006. - Vol. 290, nr. 2 . - P. 486-495. - doi : 10.1152/ajprenal.00314.2005 . — PMID 16189287 .
75. ↑ 1 2 Mutafova-Yambolieva VN , Hwang SJ , Hao X. , Chen H. , Zhu MX , Wood JD , Ward SM , Sanders KM Beta-nicotinamidă adenin dinucleotida este un neurotransmițător inhibitor în mușchiul neted visceral.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Vol. 104, nr. 41 . - P. 16359-16364. - doi : 10.1073/pnas.0705510104 . — PMID 17913880 .
76. ↑ 1 2 Hwang SJ , Durnin L. , Dwyer L. , Rhee PL , Ward SM , Koh SD , ​​Sanders KM , Mutafova-Yambolieva VN β-nicotinamidă adenin dinucleotida este un neurotransmițător inhibitor enteric în colonul primatelor umane și non-umane.  (engleză)  // Gastroenterologie. - 2011. - Vol. 140, nr. 2 . - P. 608-617. - doi : 10.1053/j.gastro.2010.09.039 . — PMID 20875415 .
77. ↑ Sauve AA NAD+ și vitamina B3: de la metabolism la terapii.  (engleză)  // Jurnalul de farmacologie și terapie experimentală. - 2008. - Vol. 324, nr. 3 . - P. 883-893. doi : 10.1124 / jpet.107.120758 . — PMID 18165311 .
78. ↑ Khan JA , Forouhar F. , Tao X. , Tong L. Metabolismul nicotinamidei adenin dinucleotide ca o țintă atractivă pentru descoperirea medicamentelor.  (engleză)  // Opinia experților asupra țintelor terapeutice. - 2007. - Vol. 11, nr. 5 . - P. 695-705. - doi : 10.1517/14728222.11.5.695 . — PMID 17465726 .
79. ^ Kaneko S. , Wang J. , Kaneko M. , Yiu G. , Hurrell JM , Chitnis T. , Khoury SJ , He Z. Protecting axonal degeneration by increase nicotinamide adenine dinucleotide levels in experimental autoimmune encephalomyelitis models.  (engleză)  // Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru neuroștiință. - 2006. - Vol. 26, nr. 38 . - P. 9794-9804. - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2116-06.2006 . — PMID 16988050 .
80. ↑ Swerdlow RH Este NADH eficient în tratamentul bolii Parkinson?  (engleză)  // Droguri și îmbătrânire. - 1998. - Vol. 13, nr. 4 . - P. 263-268. — PMID 9805207 .
81. ↑ Timmins GS , Deretic V. Mecanisme de acțiune ale isoniazidei.  (engleză)  // Microbiologie moleculară. - 2006. - Vol. 62, nr. 5 . - P. 1220-1227. - doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x . — PMID 17074073 .
82. ↑ Rawat R. , Whitty A. , Tonge PJ Adductul izoniazidă-NAD este un inhibitor lent, cu legare strânsă a InhA, Mycobacterium tuberculosis enoil reductază: afinitatea aductului și rezistența la medicamente.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - Vol. 100, nr. 24 . - P. 13881-13886. - doi : 10.1073/pnas.2235848100 . — PMID 14623976 .
83. ↑ Argyrou A. , Vetting MW , Aladegbami B. , Blanchard JS Mycobacterium tuberculosis dihidrofolat reductaza este o țintă pentru izoniazidă.  (Engleză)  // Nature structural & molecular biology. - 2006. - Vol. 13, nr. 5 . - P. 408-413. doi : 10.1038 / nsmb1089 . — PMID 16648861 .
84. ↑ Gomes AP , Price NL , Ling AJ , Moslehi JJ , Montgomery MK , Rajman L. , White JP , Teodoro JS , Wrann CD , Hubbard BP , Mercken EM , Palmeira CM , de Cabo R. , Rolo AP , Turner N. . Bell EL , Sinclair DA Scăderea NAD(+) induce o stare pseudohipoxică care perturbă comunicarea nuclear-mitocondrială în timpul îmbătrânirii.  (engleză)  // Cell. - 2013. - Vol. 155, nr. 7 . - P. 1624-1638. - doi : 10.1016/j.cell.2013.11.037 . — PMID 24360282 .
85. ↑ 1 2 Pankiewicz KW , Patterson SE , Black PL , Jayaram HN , Risal D. , Goldstein BM , Stuyver LJ , Schinazi RF Cofactor imită ca inhibitori selectivi ai inozin monofosfat dehidrogenazei (IMPDH) dependentă de NAD - ținta terapeutică majoră.  (Engleză)  // Chimie medicinală actuală. - 2004. - Vol. 11, nr. 7 . - P. 887-900. — PMID 15083807 .
86. ↑ Franchetti P. , Grifantini M. Inhibitori nucleozidici și non-nucleozidici IMP dehidrogenazei ca agenți antitumorali și antivirali.  (Engleză)  // Chimie medicinală actuală. - 1999. - Vol. 6, nr. 7 . - P. 599-614. — PMID 10390603 .
87. ↑ Kim EJ , Um SJ SIRT1: roluri în îmbătrânire și cancer.  (Engleză)  // Rapoartele BMB. - 2008. - Vol. 41, nr. 11 . - P. 751-756. — PMID 19017485 .
88. ↑ Valenzano DR , Terzibasi E. , Genade T. , Cattaneo A. , Domenici L. , Cellerino A. Resveratrolul prelungește durata de viață și întârzie apariția markerilor legați de vârstă la un vertebrat cu viață scurtă.  (Engleză)  // Biologie actuală : CB. - 2006. - Vol. 16, nr. 3 . - P. 296-300. - doi : 10.1016/j.cub.2005.12.038 . — PMID 16461283 .
89. ^ Howitz KT , Bitterman KJ , Cohen HY , Lamming DW , Lavu S. , Wood JG , Zipkin RE , Chung P. , Kisielewski A. , Zhang LL , Scherer B. , Sinclair DA Activatorii de molecule mici ale sirtuinelor extind durata de viață Saccharomyces cerevis.  (engleză)  // Natură. - 2003. - Vol. 425, nr. 6954 . - P. 191-196. - doi : 10.1038/nature01960 . — PMID 12939617 .
90. ↑ Wood JG , Rogina B. , Lavu S. , Howitz K. , Helfand SL , Tatar M. , Sinclair D. Activatorii de Sirtuin mimează restricția calorică și întârzie îmbătrânirea la metazoare.  (engleză)  // Natură. - 2004. - Vol. 430, nr. 7000 . - P. 686-689. - doi : 10.1038/nature02789 . — PMID 15254550 .
91. ↑ Rizzi M. , Schindelin H. Biologia structurală a enzimelor implicate în biosinteza cofactorului NAD și molibden.  (Engleză)  // Opinie actuală în biologia structurală. - 2002. - Vol. 12, nr. 6 . - P. 709-720. — PMID 12504674 .
92. ↑ Begley TP , Kinsland C. , Mehl RA , Osterman A. , Dorrestein P. The biosynthesis of nicotinamide adenine dinucleotides in bacteria.  (engleză)  // Vitamine și hormoni. - 2001. - Vol. 61. - P. 103-119. — PMID 11153263 .
93. ↑ A. Harden, W. J. Young. Fermentul alcoolic al sucului de drojdie Partea II.--Cofermentul sucului de drojdie  (engleză)  // Proceedings of the Royal Society of London  : journal. - 1906. - 24 octombrie ( vol. 78, Seria B, Containing Papers of a Biological Character , nr. 526 ). - P. 369-375 . — .
94. ↑ Fermentarea zaharurilor și a enzimelor fermentative (PDF). Conferința Nobel, 23 mai 1930 . Fundația Nobilă. Consultat la 30 septembrie 2007. Arhivat din original pe 27 septembrie 2007. (nedefinit)
95. ↑ Warburg Otto , Christian Walter. Pyridin, der wasserstoffübertragende Bestandteil von Gärungsfermenten  (engleză)  // Helvetica Chimica Acta. - 1936. - Vol. 19 , nr. 1 . -P.E79- E88 . — ISSN 0018-019X . - doi : 10.1002/hlca.193601901199 .
96. ↑ Elvehjem CA, Madden RJ, Strong FM, Woolley DW Izolarea și identificarea factorului anti-limbă neagră  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1938. - Vol. 123 , nr. 1 . - P. 137-149 .
97. ↑ Axelrod AE, Madden RJ, Elvehjem CA Efectul unei deficiențe de acid nicotinic asupra conținutului de coenzimă I al țesuturilor animale  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1939. - Vol. 131 , nr. 1 . - P. 85-93 .
98. ↑ KORNBERG A. Participarea pirofosfatului anorganic la sinteza enzimatică reversibilă a nucleotidei difosfopiridină.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1948. - Vol. 176, nr. 3 . - P. 1475. - PMID 18098602 .
99. ↑ Friedkin M. , Lehninger AL Esterificarea fosfatului anorganic cuplat la transportul de electroni între nucleotida dihidrodifosfopiridină și oxigen.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1949. - Vol. 178, nr. 2 . - P. 611-644. — PMID 18116985 .
100. ↑ PREISS J. , HANDLER P. Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. I. Identificarea intermediarilor.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1958. - Vol. 233, nr. 2 . - P. 488-492. — PMID 13563526 .
101. ↑ PREISS J. , HANDLER P. Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. II. Aspecte enzimatice.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1958. - Vol. 233, nr. 2 . - P. 493-500. — PMID 13563527 .
102. ↑ CHAMBON P. , WEILL JD , MANDEL P. Activarea mononucleotidică de nicotinamidă a noii enzime nucleare de sintetizare a acidului poliadenilic dependent de ADN.  (engleză)  // Comunicații de cercetare biochimică și biofizică. - 1963. - Vol. 11. - P. 39-43. — PMID 14019961 .
103. ↑ Clapper DL , Walseth TF , Dargie PJ , Lee HC .  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1987. - Vol. 262, nr. 20 . - P. 9561-9568. — PMID 3496336 .
104. ↑ Imai S. , Armstrong CM , Kaeberlein M. , Guarente L. Transcriptional silenting and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase.  (engleză)  // Natură. - 2000. - Vol. 403, nr. 6771 . - P. 795-800. - doi : 10.1038/35001622 . — PMID 10693811 .

Literatură

• David E. Metzler. Biochimie: reacțiile chimice ale celulelor vii. — ediția a II-a. - Presa Academică, 2003. - Vol. 2. - 1973 p. - ISBN 978-0-1249-2541-0 .
• David L. Nelson, Michael M. Cox. Principiile Lehninger ale biochimiei. — Ediția a cincea. — New York: WH Freeman and company, 2008. — 1158 p. - ISBN 978-0-7167-7108-1 .
• Campbell NA, Reece JB, Urry LA ea Biologie. a 9-a ed. - Benjamin Cummings, 2011. - 1263 p. — ISBN 978-0-321-55823-7 .
• Kolman J., Ryom K.—G. Biochimie vizuală. - Ed. a IV-a - M . : BINOM. Laboratorul de cunoștințe, 2012. - 469 p. - ISBN 978-5-9963-0620-6 .
• Chimie biologică cu exerciții și sarcini / Ed. S. E. Severina. - M . : Grupul de editură „GEOTAR-Media”, 2011. - 624 p.

Dicționare și enciclopedii	Mare norvegian Britannica (online) Brockhaus
În cataloagele bibliografice	LNB : 000282878