IRF6

Factorul de reglare a interferonului 6 , cunoscut și sub numele de IRF6  , este o proteină care la om este codificată de gena IRF6 . [unu]

Funcția

Această genă codifică un membru al familiei factorului de reglare a transcripției interferonului (IRF). Membrii familiei sunt împărțiți într-un domeniu de legare a ADN-ului N-terminal helix-turn-helix extrem de conservat și un domeniu de legare a proteinei C-terminal mai puțin conservat . [2]

Funcția IRF6 este asociată cu formarea de țesut conjunctiv , cum ar fi cel de la nivelul gurii. [3] Această genă codifică un membru al familiei factorului de reglare a transcripției interferonului (MAF).

Patologie

O mutație a genei IRF6 poate duce la sindromul Van der Woude autosomal dominant (VWS) [4] sau la sindromul de pterigion popliteal asociat [ ( PPS) .  [5]

Sindromul Van der Woude poate include despicătură de buză și palat , împreună cu anomalii dentare și fistule ale buzelor. În plus, alelele partajate din IRF6 sunt, de asemenea, asociate cu cazuri de despicătură buzei și/sau palatine non-sindromice în studiile de asociere genomică și în multe studii de gene candidate. [6] Aceste tulburări se datorează mutațiilor în gena IRF6 și unora dintre eterogenitățile fenotipice ale diferitelor tipuri de mutații IRF6. [1] O explicație pentru această variație fenotipică între sindroame se bazează pe efectul diferențial asupra structurii proteinelor mutante dimerizate. Mutațiile VWS pot duce la haploinsuficiență , în timp ce mutațiile PPS pot rezulta din dominanța negativă în natură. [7] Spectrul de mutații VWS și PPS a fost recent reunit. [opt]

S-a demonstrat că IRF6 joacă un rol important în dezvoltarea keratinocitelor. [9] [10] Rolul IRF6 în formele obișnuite de despicătură de buză și palat a fost, de asemenea, demonstrat [11] și poate explica ~20% din cazurile de despicătură de buză. [12] Variantele IRF6 au furnizat dovezi puternice pentru asocierea despicăturii buzei și/sau palatinei sindromice în mai multe studii. Un studiu realizat de Birnbaum și colegii săi în 2009 a confirmat influența acestei gene asupra etiologiei buzei și/sau palatului despicat, iar studiul GENEVA Cleft Consortium , care a studiat familiile din mai multe populații, a confirmat constatările că mutațiile IRF6 sunt puternic asociate cu despicătura. buză și/sau palat. Rolul IRF6 ca urmare a despicăturii buzei și/sau palatului despicat este susținut de analiza IRF6 la șoarecii mutanți care prezintă epidermă hiperproliferativă, care nu suferă o diferențiere terminală, ceea ce duce la aderențe epiteliale multiple care pot oclude cavitățile bucale și pot duce la despicarea buzei. . Studiile pe animale arată că IRF6 determină proliferarea keratinocitelor și, de asemenea, joacă un rol cheie în formarea peridermului oral.

Recent, prin utilizarea geneticii șoarecilor, analiza expresiei genelor, studiile de imunoprecipitare a cromatinei și testele luciferazei, IRF6 s-a dovedit a fi o țintă directă a p63, care stă la baza mai multor sindroame de malformație care implică caracteristici de despicare și p63 activează transcripția IRF6 printr-un element de amplificare. IRF6. Schimbarea elementului de amplificare crește susceptibilitatea numai la buza despicată. Și buza despicată cu sau fără palato despicătură - aceste caracteristici au fost observate doar în familiile cu mutația IRF6. În plus, diferite tipuri de crăpături pot fi clasificate în cadrul aceleiași familii. [6]

Vezi și

• interferonul
• IRF1 , IRF2 , IRF3 , IRF4 , IRF5 , IRF6, IRF7 , IRF8 și IRF9

Note

1. ↑ 1 2 Kondo S., Schutte BC, Richardson RJ, Bjork BC, Knight AS, Watanabe Y., Howard E., de Lima RL, Daack-Hirsch S., Sander A., ​​​​McDonald-McGinn DM, Zackai EH , Lammer EJ, Aylsworth AS, Ardinger HH, Lidral AC, Pober BR, Moreno L., Arcos-Burgos M., Valencia C., Houdayer C., Bahuau M., Moretti-Ferreira D., Richieri-Costa A., Dixon MJ, Murray JC Mutațiile în IRF6 cauzează sindroame Van der Woude și pterigion popliteu   // Nat . Genet.  : jurnal. - 2002. - octombrie ( vol. 32 , nr. 2 ). - P. 285-289 . - doi : 10.1038/ng985 . — PMID 12219090 .
2. ↑ Entrez Gene: IRF6 . Arhivat din original pe 7 martie 2010. (nedefinit)
3. ↑ Blanton SH, Cortez A., Stal S., Mulliken JB, Finnell RH, Hecht JT Variația în IRF6 contribuie la despicarea buzei și palatului non-sindrom   // Am . J. Med. Genet. A : jurnal. - 2005. - Septembrie ( vol. 137A , nr. 3 ). - P. 259-262 . - doi : 10.1002/ajmg.a.30887 . — PMID 16096995 .
4. ↑ Van der Woude, A. Fistula labii inferioris congenita și asocierea sa cu despicătura buzei și palatului   // Am . J. Hum. Genet. : jurnal. - 1954. - Iunie ( vol. 6 , nr. 2 ). - P. 244-256 . — PMID 13158329 .
5. ↑ Gorlin RJ, Sedano HO, Cervenka J. Popliteal pterigium syndrome. Un sindrom cuprinzând despicătură labio-palatina, pterigie popliteă și intercrurală, anomalii digitale și genitale  (engleză)  // Pediatrie : jurnal. — Academia Americană de Pediatrie, 1968. - Februarie ( vol. 41 ). - P. 503-509 . — PMID 4384166 .
6. ↑ 1 2 Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC Despicătură buzei și palatului: înțelegerea influențelor genetice și de mediu   // Nat . Rev. Genet.  : jurnal. - 2011. - martie ( vol. 12 , nr. 3 ). - P. 167-178 . - doi : 10.1038/nrg2933 . — PMID 21331089 .
7. ↑ Little HJ, Rorick NK, Su LI, Baldock C., Malhotra S., Jowitt T., Gakhar L., Subramanian R., Schutte BC, Dixon MJ, Shore P. Mutații Missense care cauzează sindromul Van der Woude și pterigionul popliteu sindromul afectează funcțiile de legare a ADN-ului și de activare transcripțională ale IRF6   // Genetica moleculară umană : jurnal. — Oxford University Press , 2008. — Noiembrie ( vol. 18 , nr. 3 ). - P. 535-545 . doi : 10.1093 / hmg/ddn381 . — PMID 19036739 .
8. ↑ de Lima RL, Hoper SA, Ghassibe M., et al. Prevalența și distribuția non-aleatorie a mutațiilor exonice în factorul de reglare a interferonului 6 (IRF6) în 307 familii cu sindrom Van der Woude și 37 familii cu sindrom pterigion popliteu   // Genet . Med. : jurnal. - 2009. - Aprilie ( vol. 11 , nr. 4 ). - P. 241-247 . - doi : 10.1097/GIM.0b013e318197a49a . — PMID 19282774 .
9. ↑ Richardson RJ, Dixon J., Malhotra S., Hardman MJ, Knowles L., Boot-Handford RP, Shore P., Whitmarsh A., Dixon MJ Irf6 este un determinant cheie al comutatorului de proliferare-diferențiere a keratinocitelor   // Nat. Genet.  : jurnal. - 2006. - noiembrie ( vol. 38 , nr. 11 ). - P. 1329-1334 . - doi : 10.1038/ng1894 . — PMID 17041603 .
10. ↑ Ingraham CR, Kinoshita A., Kondo S., Yang B., Sajan S., Trout KJ, Malik MI, Dunnwald M., Goudy SL, Lovett M., Murray JC, Schutte BC Morfogeneza anormală a pielii, membrelor și cranio-faciale în şoareci cu deficit de factor de reglare a interferonului 6 (Irf6)  (engleză)  // Nat. Genet.  : jurnal. - 2006. - noiembrie ( vol. 38 , nr. 11 ). - P. 1335-1340 . - doi : 10.1038/ng1903 . — PMID 17041601 .
11. ↑ Zucchero TM, Cooper ME, Maher BS, Daack-Hirsch S., Nepomuceno B., Ribeiro L., Caprau D., Christensen K., Suzuki Y., Machida J., Natsume N., Yoshiura K., Vieira AR , Orioli IM, Castilla EE, Moreno L., Arcos-Burgos M., Lidral AC, Field LL, Liu YE, Ray A., Goldstein TH, Schultz RE, Shi M., Johnson MK, Kondo S., Schutte BC, Marrazita ML, Murray JC Variante ale genei factorului de reglare a interferonului 6 (IRF6) și riscul de despicare a buzei sau palatului despicat   // N. Engl . J. Med.  : jurnal. — Vol. 351 , nr. 8 . - P. 769-780 . - doi : 10.1056/NEJMoa032909 . — PMID 15317890 .
12. ↑ Rakhimov F., Marazita ML, Visel A., Cooper ME, Hitchler MJ, Rubini M., Domann FE, Govil M., Christensen K., Bille C., Melbye M., Jugessur A., ​​​​Lie RT, Wilcox AJ, Fitzpatrick DR, Green ED, Mossey PA, Little J., Steegers-Theunissen RP, Pennacchio LA , Schutte BC, Murray JC Perturbarea unui situs de legare AP-2a într-un amplificator IRF6 este puternic asociată cu  despicătura buzei  Nat. Genet.  : jurnal. - 2008. - noiembrie ( vol. 40 , nr. 11 ). - P. 1341-1347 . - doi : 10.1038/ng.242 . — PMID 18836445 .