Bioechivalență ( echivalență farmacocinetică ) - gradul de similitudine al unui medicament echivalent farmaceutic în raport cu medicamentul de referință (de obicei un generic cu medicamentul brevetat original). Determinat experimental, in vivo . Principalele criterii de bioechivalență sunt gradul și rata de absorbție a medicamentului, timpul până la atingerea concentrației maxime în sânge și valoarea acestuia, natura distribuției medicamentului în țesuturi și fluide corporale, tipul și rata de excreția medicamentului.
Se distinge și bioechivalența farmaceutică, care este considerată o reproducere completă a compoziției și formei de dozare a medicamentului original de către un medicament generic.
Bioechivalența ( studiu clinic ) este un tip de studiu clinic al unui medicament, care este efectuat pentru a determina rata de absorbție și excreție a substanței farmaceutice, cantitatea de substanță farmaceutică care ajunge în circulația sistemică și ale cărui rezultate permit ne-am concluziona că medicamentul reprodus este bioechivalent în anumite forme de dozare și dozare adecvată.medicamentul original [1] .
În 1971, Office of Technology Assessment (OTA) a format un grup de experți pentru a studia relația dintre echivalența chimică (farmacocinetică) și cea terapeutică a medicamentelor, urmată de recomandări în 1974: „Bioechivalența medicamentelor. Recomandări de la Drug Bioequivalence Study Panel către Office of Technology Assessment, Congresul Statelor Unite”, pe baza cărora FDA a formulat cerințe de reglementare pentru acceptarea datelor de biodisponibilitate. Dezvoltarea pieței farmaceutice a necesitat o modalitate simplă și transparentă de înregistrare a medicamentelor generice, în legătură cu care în 1984 a fost emis Actul privind concurența în prețul medicamentelor și restaurarea termenului de brevet din 1984 care permite FDA să înregistreze produse generice prin studii de bioechivalență.
Baza ideii de bioechivalență este ipoteza că, dacă parametrii farmacocinetici ai medicamentelor sunt identici, atunci aceste medicamente pot fi considerate echivalente terapeutic, adică având același efect farmacodinamic. Cu toate acestea, până în acest moment nu au fost formulate cerințe și criterii clare pentru echivalența cu astfel de studii. Deci criteriile statistice pentru determinarea bioechivalenței au fost formulate încă de la începutul anilor 80 și au suferit multiple modificări în perioada 1981-1983. Una dintre primele metode propuse în 1983 a fost metoda 75/75, care a acceptat ipoteza bioechivalenței dacă 75% din rapoartele individuale ale parametrilor C max și AUC T/R erau în intervalul 75-125%. Mai departe, în 1987, a fost propusă metoda TOST (Two One-Sided Tests Procedure), pe baza căreia a avut loc o dezvoltare ulterioară [2] . Între 1984 și 1992, FDA a publicat o serie de ghiduri diferite pentru efectuarea de studii comparative de biodisponibilitate, iar în iulie 1992, ghidurile FDA „Proceduri statistice pentru studii de bioechivalență folosind un design standard încrucișat cu două tratamente” au fost emise pe baza determinării unui Interval de încredere de 90% pentru raportul de date transformate în log. Acest ghid a servit ulterior ca prototip pentru cerințele moderne pentru efectuarea de studii de bioechivalență a medicamentelor. [3]
Scopul studiilor de bioechivalență este de a demonstra echivalența unui medicament generic (hibrid) cu un medicament de referință din punct de vedere al calității, în scopul extrapolării rezultatelor studiilor preclinice și ale studiilor clinice efectuate în legătură cu un medicament de referință la un medicament generic. medicament (hibrid). Efectuarea studiilor de bioechivalență este necesară atunci când se efectuează modificări ale dosarului de înregistrare a unui medicament înregistrat (în special, la modificarea compoziției excipienților, a tehnologiei de producție, a locului de producție, a extinderii sau diminuării seriei industriale etc.), la prealabil. -etapa de înregistrare cu modificare semnificativă a compoziției, tehnologie de producție a unui medicament (dacă principalele studii preclinice și clinice au fost efectuate cu un medicament nemodificat și este necesară extrapolarea datelor obținute privind siguranța și eficacitatea la un medicament modificat; ), la schimbarea unei forme de dozare cu eliberare imediată într-o formă de dozare cu eliberare modificată, dezvoltarea de combinații de medicamente și în alte cazuri [4] .
Cel mai adesea, bioechivalența este stabilită în timpul studiilor clinice care implică voluntari sănătoși (subiecți de studiu). Cu toate acestea, dacă medicamentul este capabil să provoace daune garantate sănătății, astfel de studii sunt efectuate cu participarea pacienților care sunt indicați pentru utilizarea acestui medicament, de exemplu, la pacienții care suferă de HIV și cancer.
O evaluare directă a bioechivalenței este efectuată pe baza unei comparații a parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor experimentale obținute după administrarea acestor medicamente de către subiecții studiului. În conformitate cu cerințele aplicabile, bioechivalența este evaluată pe baza parametrilor ASC (aria sub curba farmacocinetică) și Cmax (concentrație maximă). Pentru a face acest lucru, parametrii estimați sunt supuși unei transformări logaritmice și apoi unei analize statistice, care se efectuează ținând cont de influența factorilor: medicament, perioadă, secvență, subiect. Analiza statistică calculează intervale de încredere de 90% pentru diferența transformată în log între produsele de referință și cele de testare (diferența LSM). Dacă intervalul de încredere necesar este în intervalul 80,00 - 125,00%, medicamentul testat este recunoscut ca bioechivalent cu medicamentul de referință.
Următoarele tipuri de design sunt utilizate în studiile de bioechivalență (plan general de studiu):
De regulă, studiile de bioechivalență sunt efectuate conform designului de încrucișare 2x2. Aceasta înseamnă că fiecare subiect de cercetare (voluntar) ia ambele medicamente. Populația generală de voluntari în acest caz este împărțită în două grupuri - secvențe. Un grup „TR” ia mai întâi medicamentul de testat, apoi medicamentul de referință. Al doilea grup „RT” ia medicamente în ordine inversă. Între dozele unui medicament, designul studiului presupune o „perioadă de spălare” - acesta este timpul necesar pentru ca medicamentul să fie complet eliminat din organism.
Dacă medicamentul este excretat din organism foarte lent, se poate efectua un studiu de bioechivalență conform unui design paralel. În acest caz, fiecare voluntar ia câte un medicament. Un studiu de design replicativ este posibil dacă parametrii farmacocinetici ai acestui medicament sunt caracterizați printr-o variabilitate ridicată. În acest caz, fiecare voluntar poate lua medicamentul de 3 sau 4 ori.
Calcularea dimensiunii eșantionului necesar este o parte importantă a planificării unui studiu de bioechivalență, deoarece dimensiunea populației trebuie justificată din punct de vedere științific și etic pentru a putea realiza un astfel de studiu.
Atunci când se calculează numărul necesar de participanți, se folosesc de obicei date privind variația intra-individuală a parametrilor farmacocinetici studiați. Pentru a implementa astfel de calcule, se poate aplica pachetul PowerTOST pentru mediul de calcul R Project [5] sau pachetul ClinicalTrialUtilities [6] [7] pentru mediul de calcul Julia [8] . De asemenea, la calcularea mărimii eșantionului, pot fi utilizați algoritmi bazați pe metode Monte Carlo , în timp ce este posibilă estimarea eșantionului necesar ținând cont de influența altor parametri ( heteroschedasticitate , design adaptiv etc.) [9] .
Studiile de bioechivalență oferă suficientă eficacitate și siguranță a unui „generic de calitate”, comparabil cu calitatea medicamentului original.