Inactivarea cromozomului X ( ing. Inactivarea X, lionizarea ) este un proces epigenetic , în urma căruia, în timpul dezvoltării embrionare timpurii, una dintre cele două copii ale cromozomilor X prezente în celulele mamiferelor femele devine tăcută din punct de vedere transcripțional . În acest caz, ADN-ul cromozomului X inactiv formează heterocromatina facultativă .
Inactivarea cromozomului X are loc în celulele mamiferelor femele, astfel încât două copii ale cromozomului X nu formează de două ori mai mulți produse ale genelor corespunzătoare decât la mamiferele masculi. Acest proces se numește compensarea dozei de gene . În placentare, alegerea cromozomului X care urmează să fie inactivat este aleatorie (după cum se arată pentru celulele de șoarece și umane). Un cromozom X inactivat va rămâne inactiv în toate celulele fiice ulterioare rezultate din diviziune.
În 1959, Susumu Ohno a arătat că unul dintre cei doi cromozomi X la femele se comporta ca un autozom, în timp ce celălalt era într-o stare heterocromatină. [2] Două grupuri de cercetători au sugerat în mod independent că unul dintre cei doi cromozomi X suferă inactivare. În 1961, Mary Lyon a sugerat că inactivarea unuia dintre cromozomii X la femele determină culoarea blănii pete la șoarecii heterozigoți pentru genele de culoare. [3] Ipoteza lui Lyon privind inactivarea unică X în celulele femele de mamifere a explicat, de asemenea, faptul că șoarecii cu un singur cromozom X au un fenotip feminin . Ernest Beutler , studiind femelele heterozigote cu deficit în enzima glucozo-6-fosfatază dehidrogenază, independent de Lyon, a sugerat existența a două tipuri de eritrocite în organismele heterozigote - deficitare în enzimă și normale. [patru]
În stadiul unui embrion de șoarece cu două sau patru celule , cromozomul X patern este inactivat de mecanismul de imprimare . [5] [6] [7] În stadiul incipient de blastocist , ambii cromozomi X devin activi în celulele masei celulare interne . Apoi, în toate celulele masei celulare interioare a blastocistului, unul dintre cromozomii X este inactivat ireversibil și independent unul de celălalt. Inactivat în această etapă timpurie a dezvoltării embrionare, cromozomul X va fi apoi inactivat în toate celulele descendențe somatice ale acelei celule. Inactivarea cromozomului X este inversată în celulele liniei germinale feminine și, prin urmare, toate ovocitele conțin ambii cromozomi X activi.
S-a demonstrat că starea normală a cromozomului X în celulele de mamifere este o stare inactivată, deoarece în organismele sau celulele care conțin mai mult de doi cromozomi X, doar unul este activ, în timp ce restul cromozomilor X sunt inactivi. Este prezentată prezența pe cromozomii X a locului centrului de inactivare a cromozomilor X - XIC (din engleză. Centrul de inactivare X ). Prezența unui centru de inactivare este necesară și suficientă pentru inactivarea cromozomului X. Translocarea unei regiuni cromozomiale care conține XIC într-un autozom duce la inactivarea autozomului corespunzător, în timp ce cromozomii X lipsiți de XIC rămân activi.
Regiunea XIC conține două gene ARN necodificatoare care nu sunt traduse în proteine - Xist și Tsix , care sunt implicate în inactivarea cromozomului X. De asemenea, XIC conține situsuri de legare pentru proteinele reglatoare corespunzătoare.
Xist este o genă care codifică o moleculă lungă de ARN necodificatoare care mediază inactivarea specifică a cromozomului X din care a fost transcris. [8] Cromozomul X inactiv este acoperit de ARN transcris din gena Xist, [9] cromozomul X activ nu este acoperit de un astfel de ARN. Gena Xist este exprimată numai din cromozomul X inactiv; cromozomii care nu conțin gena Xist nu pot fi inactivați. [10] Transferul artificial al genei Xist către alți cromozomi și expresia acesteia duce la inactivarea altor cromozomi. [11] [12]
Până în momentul inactivării, ambii cromozomi X exprimă slab produsul ARN al genei Xist; în timpul procesului de inactivare, expresia Xist pe cromozomul activ scade, în timp ce pe cromozomul inactivat crește. Produsul genei Xist acoperă treptat cromozomul inactivat pornind de la regiunea XIC; [11] Reducerea la tăcere a genei a unui cromozom inactivat începe la scurt timp după ce cromozomul devine acoperit de transcriptul genei Xist .
Tsix este o moleculă lungă de ARN care nu codifică o proteină. Transcriptul Tsix este antisens față de transcriptul genei Xist, adică este transcris din catena de ADN opusă a aceleiași gene. [13] Tsix este regulatorul negativ al lui Xist; Cromozomii X care nu exprimă Tsix și, prin urmare, au un nivel crescut de exprimare Xist sunt inactivați mult mai des decât cromozomii normali.
Ca și în cazul genei Xist, înainte de inactivare, ambii cromozomi X exprimă slab ARN-ul genei Tsix din gena corespunzătoare. După ce începe inactivarea cromozomului X, viitorul cromozom inactivat încetează să exprime ARN Tsix, în timp ce cromozomul activ continuă să exprime Tsix pentru câteva zile.
Corpul Barr se numește cromozom X, al cărui ADN se află într-o stare de heterocromatină . [14] Corpul Barr conține produsul genei Xist , este de obicei situat la periferia nucleului, ADN-ul corpului Barr se reproduce târziu .