Lipogeneza este procesul prin care acetil-CoA este transformat în acizi grași. Acetil-CoA este o etapă intermediară în metabolismul zaharurilor simple, cum ar fi glucoza . Prin lipogeneză și sinteza ulterioară a trigliceridelor, organismul stochează eficient energia sub formă de grăsimi.
Lipogeneza include atât procesul de sinteză a acizilor grași, cât și sinteza trigliceridelor (unde acidul gras este esterificat în glicerol ) [1] . Produsele sunt secretate de ficat sub formă de lipoproteine cu densitate foarte joasă (VLDL). Particulele VLDL sunt apoi absorbite direct în sânge, unde se maturizează și funcționează pentru a furniza lipide endogene către țesuturile periferice.
Sinteza acizilor grași începe cu acetil-CoA și este construită prin adăugarea de unități cu două atomi de carbon. Sinteza are loc în citoplasma celulei, spre deosebire de oxidare, care are loc în mitocondrii . Multe dintre enzimele de sinteză a acizilor grași formează un complex multi-enzima numit sintază de acizi grași [2] . Principalii producători de acizi grași sunt țesutul adipos și ficatul [3] .
Insulina este un hormon peptidic care este esențial în reglarea metabolismului. Insulina este eliberată de pancreas atunci când nivelul zahărului din sânge crește, iar acest lucru are multe efecte care favorizează, în general, absorbția și depozitarea zaharurilor, inclusiv lipogeneza.
Insulina stimulează lipogeneza în principal prin activarea a două căi enzimatice. Piruvat dehidrogenaza (PDH) transformă piruvatul în acetil-CoA . Acetil-CoA carboxilaza (ACC) transformă acetil-CoA produs de PDH în malonil-CoA . Malonil-CoA oferă elementele de bază cu două atomi de carbon care sunt folosite pentru a crea acizi grași mai mari.
Stimularea cu insulină a lipogenezei are loc și prin stimularea captării glucozei de către țesutul adipos. Creșterea captării glucozei se poate produce prin utilizarea transportorilor de glucoză direcționați către membrana plasmatică, sau prin activarea enzimelor lipogene și glicolitice, prin modificare covalentă [4] .
S-a descoperit că insulina are un efect pe termen lung asupra expresiei genelor lipogenice. Se presupune că acest efect are loc prin factorul de transcripție SREBP-1, unde asocierea insulinei și SREBP-1 duce la exprimarea genei glucokinazei [5] .
Se presupune că interacțiunea dintre glucoză și expresia genei lipogenice este determinată de o creștere a concentrației unui metabolit de glucoză necunoscut prin activitatea glucokinazei.
Un alt hormon, leptina , poate influența și lipogeneza (prin SREBP-1). Este implicat în acest proces prin limitarea depozitării grăsimilor prin inhibarea absorbției de glucoză și interferând cu alte căi metabolice ale grăsimilor. Inhibarea lipogenezei are loc prin reglarea în jos a expresiei genei acizilor grași și a trigliceridelor [6] .
Prin stimularea oxidării acizilor grași și inhibarea lipogenezei, s-a descoperit că leptina controlează eliberarea glucozei stocate din țesuturile adipoase.
Alți hormoni care împiedică stimularea lipogenezei în celulele adipoase sunt hormonii de creștere. Acestea duc la pierderea de grăsime dar stimulează creșterea musculară [7] . Unul dintre mecanismele propuse pentru hormonii de creștere este că acești hormoni afectează semnalizarea insulinei, reducând astfel sensibilitatea la insulină și, la rândul lor, reglează expresia sintetazei acizilor grași [8] .
O altă sugestie este că hormonii de creștere au un mecanism de fosforilare cu STAT5A și STAT5B, factori de transcripție, care fac parte din familia Signal Transducer And Activator Of Transcription (STAT) [9] .
Există, de asemenea, dovezi că proteina de stimulare a acilării (ASP) promovează agregarea trigliceridelor în celulele adipoase [10] . O astfel de agregare a trigliceridelor are loc datorită creșterii producției de trigliceride în sine [11] .
S-a descoperit că SREBP-urile au efecte hormonale asupra expresiei genelor lipogenice [12] .
SREBP-2 are un mod de acțiune bine definit pentru diverși membri ai acestei familii de transcripție. La niveluri ridicate de colesterol liber în celulă, SREBP-2 se găsește asociat cu reticulul endoplasmatic ca un precursor imatur. Când nivelurile de colesterol scad, SREBP-2 este scindat proteolitic, eliberând fragmentul matur, astfel încât acesta să se poată muta în nucleu și să se lege de elementul de răspuns la sterol din regiunea promotoare a genelor țintă. Aceste gene sunt apoi activate pentru transcriere.
S-a demonstrat că SREBP-2 promovează exprimarea genelor implicate în metabolismul colesterolului în celulele hepatice. SREBP-1 este, de asemenea, cunoscut că joacă un rol în activarea genelor asociate cu lipogeneza în ficat. Studiile au arătat că supraexprimarea SREBP-1a sau SREBP-1c în celulele hepatice de șoarece are ca rezultat acumularea de trigliceride hepatice și niveluri mai mari de expresie a genelor lipogenice [13] .
Exprimarea genelor lipogene în ficat prin glucoză și insulină este controlată de SREBP-1 [14] .
Efectul glucozei și insulinei asupra factorului de transcripție poate apărea prin diferite căi. Există dovezi că insulina promovează expresia ARNm SREBP-1 în adipocite [15] și hepatocite [16] .
De asemenea, s-a sugerat că insulina crește activarea transcripțională a SREBP-1 prin fosforilarea dependentă de MAP-kinaza, independent de modificările nivelurilor de ARNm [17] .
S-a dovedit că, împreună cu glucoza insulinei, activitatea SREBP-1 și expresia ARNm cresc [18] .
Defosforilarea PDHInsulina stimulează activitatea piruvat dehidrogenazei fosfatazei. Fosfataza elimină fosfatul din piruvat dehidrogenază, activând-o și permițând transformarea piruvatului în acetil-CoA. Acest mecanism duce la o creștere a ratei de cataliză a acestei enzime, crescând astfel nivelul de acetil-CoA. La rândul său, nivelurile crescute de acetil-CoA nu numai că măresc sinteza grăsimilor, ci afectează și sinteza acidului citric.
Acetil-CoA carboxilazăInsulina afectează ACC într-un mod similar cu PDH. Aceasta duce la defosforilarea sa prin activarea PP2A-fosfatazei, a cărei activitate duce la activarea enzimei. Glucagonul are un efect antagonist și crește fosforilarea, dezactivarea, inhibând astfel ACC și încetinind sinteza grăsimilor.
Efectul ACC afectează rata de conversie a acetil-CoA în malonil-CoA. Nivelurile crescute de malonil-CoA schimbă echilibrul către o biosinteză crescută a acizilor grași. Acizii grași cu lanț lung sunt regulatori alosterici negativi ai ACC, așa că atunci când o celulă are destui acizi grași cu lanț lung, ei vor inhiba în cele din urmă activitatea ACC și vor opri sinteza acizilor grași.
Concentrațiile de AMP și ATP ale celulei funcționează ca indicatori ai necesarului de ATP al celulei. Când ATP este epuizat, există un salt în cantitatea de 5'AMP. Această creștere activează protein kinaza activată de AMP, care fosforilează ACC și astfel inhibă sinteza grăsimilor. Acest lucru evită mecanismele de stocare a glucozei în perioadele cu niveluri scăzute de energie.
ACC este, de asemenea, activat de citrat. Când există o cantitate mare de acetil-CoA în citoplasma celulelor pentru sinteza grăsimilor, aceasta se desfășoară într-un ritm adecvat.
Notă. Studiile arată că metabolismul glucozei (metabolitul specific nu a fost încă determinat cu precizie), pe lângă efectul insulinei asupra genelor enzimelor lipogenice, poate induce produse genetice pentru piruvat kinaza hepatică, acetil-CoA carboxilază și sintaza acizilor grași. Aceste gene sunt induse de factorii de transcripție ChREBP/Mlx prin niveluri ridicate de glucoză din sânge [19] . Inducerea insulinei a SREBP-1c este, de asemenea, implicată în metabolismul colesterolului.
Experimentele au fost efectuate pentru a studia in vivo specificitatea generală a mecanismelor implicate în adăugarea de colesterol chilomicron și trigliceride în timpul absorbției grăsimilor la șobolani.
Amestecuri care conțin cantități egale de doi, trei sau patru acizi grași marcați cu C14 (acizi palmitic, stearic, oleic și linoleic) dar diferite rapoarte de acizi grași nemarcați au fost date prin intubație gastrică la șobolani cu canale toracice canulate. Hila sau lipidul chilomicron astfel obținut a fost cromatografiat pe coloane de acid silicic pentru a separa esterii de colesterol și gliceridele (acestea din urmă au fost trigliceride de 98,2%).
După analizarea fiecărei clase de lipide pentru radioactivitatea totală, a fost utilizată cromatografia gaz-lichid pentru a măsura masa totală și distribuția masei și a radioactivității în componentele individuale de acizi grași ai fiecărei fracțiuni de lipide. Astfel, a fost calculată radioactivitatea specifică a fiecărui acid gras din fiecare fracție.
Datele au furnizat informații cantitative despre specificitatea relativă a încorporării fiecărui acid gras în fiecare clasă de lipide chilomicron și măsura relativă în care fiecare acid gras din fiecare fracțiune de lipidă a fost diluat cu acid gras endogen. Cu excepția unei ușoare discriminări față de acidul stearic, procesele de absorbție a acizilor grași și de formare a trigliceridelor chilomicronilor nu prezintă specificitate pentru un acid gras față de celălalt. În schimb, formarea de ester al colesterolului chilomicron a arătat o specificitate semnificativă pentru acidul oleic în comparație cu ceilalți trei acizi grași. Această specificitate nu a fost modificată semnificativ prin modificarea compoziției mesei de testare, inclusiv a colesterolului din masa de testare, sau prin hrănirea animalului cu o dietă bogată în colesterol în săptămânile anterioare studiului. S-a observat o diluare semnificativă a acizilor grași dietetici cu acizii grași endogeni. Într-un experiment, 43% din acizii grași triglicerizi chilomicron au fost de origine endogenă. Relativ mai mulți (54%) acizi grași esteri de colesterol sunt de origine endogenă [20] .