Neurotoxicitatea antagoniștilor NMDA ( neurotoxicitatea antagonistului receptorului NMDA, NAN ) este un termen care descrie leziunile cerebrale cauzate de anestezicele disociative , în special blocanții necompetitivi ai canalului receptorului NMDA . Acestea includ ketamina , fenciclidina și dextrometorfan . Un exemplu izbitor de NAN cu utilizarea excesivă a antagoniștilor NMDA este „leziunile lui Olney” ( în engleză Olney's lesions , din engleză leziune [ ˈliːʒ (ə)n] „daune, înfrângere”).
În medicină, blocanții NMDA joacă rolul de anestezice, iar agoniştii receptorilor GABA A previn în mod eficient diferitele manifestări ale neurotoxicității lor. Aceste protectoare includ, de asemenea, anticolinergice .
În 1989, John Olney și colab. au efectuat un experiment în care s-au administrat șobolani doze mari de disociativ experimental MK-801. La o examinare suplimentară, s-a descoperit că creierul rozătoarelor conține goluri minuscule, vacuole, predominant în girusul cingulat posterior și cortexul retrosplenal . Microglia și proteina Hsp70 acumulată în zonele de vacuolizare, cu formarea de leziuni ireversibile.
Roland Auer a efectuat studii similare pentru a studia dependența leziunilor de vârsta și sexul animalelor și a arătat că, odată cu creșterea în vârstă, rata de deces a șobolanilor de la blocarea receptorului NMDA crește, iar moartea neuronală este mai pronunțată la femelele de șobolan de toate vârstele. [1] .
Protoxidul de azot, care este utilizat pe scară largă la om, în special în stomatologie, provoacă și vacuolizare în creierul șobolanului. Pe de altă parte, nu s-au observat vacuole la șobolani, cărora li sa administrat dextrometorfanul antagonist oral al NMDA.
În prezent, nu există date care să demonstreze sau să infirme fără ambiguitate formarea leziunilor lui Olney la om. Nu au fost efectuate teste privind formarea de vacuole în țesuturile creierului uman sub influența disociativelor. Studiile pe animale, susțin criticii, nu produc întotdeauna rezultate care se aplică oamenilor. John Olney însuși a declarat în ianuarie 2002 că:
Concluzia este că ketamina și mulți alți antagoniști ai NMDA au fost testați pe oameni și, făcând acest lucru, au cauzat perturbarea acută a rețelelor neuronale, ducând la manifestări psihotice. Aceleași medicamente provoacă daune similare la șobolani, iar atunci când analizăm creierul animalelor, găsim dovezi ale daunelor fizice ale neuronilor. Deoarece nimeni nu a analizat încă țesutul creierului uman direct după administrarea acestor medicamente, nu știm dacă în aceștia apar leziuni fizice ale neuronilor [2] .
În 2013, a fost publicat un articol în care imaginile RMN au fost folosite pentru prima dată pentru a descrie leziunile cerebrale la persoanele care luau ketamina [3] . Eșantionul a inclus 21 de persoane cu 0,5 până la 12 ani de experiență în utilizarea ketamina în doze de 0,2 până la 3 grame pe zi. Au fost găsite numeroase leziuni în multe zone ale creierului apărute după 2-4 ani de utilizare disociativă, precum și atrofie corticală în regiunile frontală, parietală și occipitală. Există indicii că, în urma expunerii la ketamină, multe structuri ale creierului uman pot suferi leziuni cronice, diferite de daune produse de alte substanțe psihoactive care afectează sistemul nervos central (de exemplu, cocaina , heroina , metamfetamina ) [3] .
William White, un cercetător în dextrometorfan , a concluzionat că leziunile lui Olney se formează și la oameni, dar și-a retras această opinie în 2004.
În 2003, cercetătorul Cliff Anderson a publicat o lucrare critică care urmărea să demonstreze că experimentele lui Olney și Farber nu au susținut pe deplin așteptarea formării leziunilor în creierul uman. Anderson a citat rezultatele unor studii nepublicate asupra maimuțelor din cartea lui Carl Jansen Ketamine: Dreams and Realities:
Roland Auer a injectat MK801 în maimuțe, dar acest lucru nu a dus la formarea de vacuole ...
Să începem cu faptul că metabolismul șobolanilor este aproape de două ori mai rapid decât un om. Datorită acestui metabolism bazal rapid, ketamina provoacă excitare excesivă la doze insuficiente pentru a activa sistemele care atenuează activitatea creierului.
În acest domeniu lucrează și Frank Sharp. Am discutat cu Sharp despre situația din 1998. În opinia sa, modificările toxice reversibile la șobolani au început la 40 mg/kg, iar la nivelul de 100 mg/kg au atins un platou - o stare în care s-a observat moartea celulară nesemnificativă, dar nu a existat o dezvoltare a procesului. Eforturile de a induce modificări toxice la maimuțe au eșuat la doze de până la 10 mg/kg (IM). Rezultatele acestor teste pe maimuțe au rămas nepublicate.
Am decis să mă consult cu colegul lui Olney, Nuri Farber. Echipa sa a arătat că este nevoie de cel puțin două ore pentru a bloca receptorii NP la șobolani pentru a obține modificări reversibile, iar moartea celulelor are loc atunci când blocarea durează mai mult de 24 de ore. <...> El credea că metodele folosite în lucrul cu maimuțele erau nesatisfăcătoare, pentru că, poate, erau luate animale prea tinere pentru cercetare. Modificările toxice sunt observate numai la șobolanii adulți. El nu era pregătit să accepte că maimuțele au rămas nevătămate până când nu s-au făcut studii pe indivizi mai în vârstă și până când companiile farmaceutice și-au publicat studiile asupra maimuțelor pentru a susține afirmațiile lor că blocanții sunt inofensivi.
Astfel, nu există dovezi în publicațiile științifice până în prezent (ianuarie 2000) că ketamina provoacă o modificare toxică a numărului de celule la maimuțe. Datele nepublicate obținute de Frank Sharp, cunoscut de noi, arată că nu se detectează daune la doze de până la 10 mg/kg [4] .
W. White a concluzionat că, din cauza unor diferențe biologice fundamentale dintre oameni și șobolani, precum și din cauza numărului mic de studii asupra leziunilor lui Olney, este în prezent imposibil de afirmat fie prezența, fie absența acestor tulburări la om.