Familia de proteine ​​BET

Familia de proteine ​​BET este o familie de proteine ​​care conține două bromodomeni tandem la capătul N-terminal al moleculei și un domeniu extraterminal . Proteinele din familia BET sunt coregulatori transcripționali globali . Ei leagă grupările ε-aminoacetil de reziduuri de lizină din histone și recrutează proteine ​​de remodelare a cromatinei la acest complex ; în consecință, ele pot acționa ca coactivatori sau corepresori ai transcripției, în funcție de contextul molecular [1] . Bromodomenele proteinelor familiei BET sunt caracterizate printr -o afinitate relativ scăzută pentru reziduurile unice de acetilizină din polipeptide și o afinitate mult mai mare pentru situsurile cu mai multe situsuri de acetilare [2] .

Patru proteine ​​umane aparțin familiei BET: BRD2, BRD3, BRD4 și BRDT [3] .

Inhibitorii familiei de proteine ​​BET, cum ar fi JQ1 și OTX015, sunt medicamente promițătoare care au demonstrat activitate antitumorală și antiinflamatoare semnificativă în studiile clinice [1] [4] [5] [6] . A fost dezvoltat un medicament care induce rapid o îndepărtare selectivă reversibilă, pe termen lung, a BRD4 și BRD2 în comparație cu BRD3, ceea ce permite acestui medicament să inhibe eficient creșterea celulelor umane de leucemie acută , precum și să inhibe foarte eficient creșterea solidului ( latină.solid-solid) tumori cu citotoxicitate scăzută faţă de celulele sănătoase. [7]

Note

  1. ↑ 1 2 Belkina AC , Denis GV Co-regulatori ai domeniului BET în obezitate, inflamație și cancer.  (engleză)  // Recenzii de natură. cancer. - 2012. - Vol. 12, nr. 7 . - P. 465-477. doi : 10.1038 / nrc3256 . — PMID 22722403 .
  2. ↑ Shi J. , Vakoc CR Mecanismele din spatele activității terapeutice a inhibării bromodomainului BET.  (Engleză)  // Celulă moleculară. - 2014. - Vol. 54, nr. 5 . - P. 728-736. - doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.016 . — PMID 24905006 .
  3. ↑ Wu SY , Chiang CM Adaptorul de cromatină Brd4 care conține dublu bromodomeniu și reglarea transcripțională.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2007. - Vol. 282, nr. 18 . - P. 13141-13145. - doi : 10.1074/jbc.R700001200 . — PMID 17329240 .
  4. ↑ Berthon C. , Raffoux E. , Thomas X. , Vey N. , Gomez-Roca C. , Yee K. , Taussig DC , Rezai K. , Roumier C. , Herait P. , Kahatt C. , Quesnel B. . Michallet M. , Recher C. , Lokiec F. , Preudhomme C. , Dombret H. Inhibitor de bromodomain OTX015 la pacienții cu leucemie acută: un studiu de fază 1 cu creșterea dozei.  (engleză)  // The Lancet. Hematologie. - 2016. - Vol. 3, nr. 4 . - P. e186-195. - doi : 10.1016/S2352-3026(15)00247-1 . — PMID 27063977 .
  5. ↑ Amorim S. , Stathis A. , Gleeson M. , Iyengar S. , Magarotto V. , Leleu X. , Morschhauser F. , Karlin L. , Broussais F. , Rezai K. , Heait P. , Kahatt C. , Lokiec F. , Salles G. , Facon T. , Palumbo A. , Cunningham D. , Zucca E. , Thieblemont C. Inhibitor de bromodomain OTX015 la pacienții cu limfom sau mielom multiplu: o creștere a dozei, deschis, farmacocinetic, fază 1 studiu.  (engleză)  // The Lancet. Hematologie. - 2016. - Vol. 3, nr. 4 . - P. e196-204. - doi : 10.1016/S2352-3026(16)00021-1 . — PMID 27063978 .
  6. ↑ Kulikowski E. , Rakai BD , Wong NCW. Inhibitori ai bromodomainului și proteinelor extra-terminale pentru tratarea mai multor boli umane.  (Engleză)  // Recenzii de cercetare medicinală. - 2021. - ianuarie ( vol. 41 , nr. 1 ). - P. 223-245 . - doi : 10.1002/med.21730 . — PMID 32926459 .
  7. ^ Jiang F. , Wei Q. , Li H. , Li H. , Cui Y. , Ma Y. , Chen H. , Cao P. , Lu T. , Chen Y. Descoperirea unei noi molecule mici a indus degradarea selectivă a bromodomain și extra-terminal (BET) bromodomain protein BRD4 și BRD2 cu potențe celulare.  (Engleză)  // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2020. - 1 ianuarie ( vol. 28 , nr. 1 ). - P. 115181-115181 . - doi : 10.1016/j.bmc.2019.115181 . — PMID 31767403 .


induce puternic și rapid o ștergere reversibilă, de lungă durată și surprinzător de selectivă a BRD4 și BRD2 față de BRD3, care nu numai că inhibă eficient creșterea celulelor în liniile celulare de leucemie acută umană, dar și foarte eficient inhibă tumorile solide cu efect citotoxic scăzut în profilele celulare.