Reacția Michael este adăugarea nucleofilă a unui carbanion sau alt agent nucleofil la un compus carbonil α,β-nesaturat. [1] Reacția descrisă aparține unei clase mari de reacții de adiție conjugate. Aceasta este una dintre cele mai bune metode de a crea legături C-C. În prezent, există un număr mare de modificări ale acestei reacții, inclusiv cele asimetrice. [2]
Mecanismul de reacție, în care 1 acționează ca un agent nucleofil, este următorul:
Deprotonarea lui 1 cu o bază duce la formarea lui 2, care este stabilizat de grupări carbonil atrăgătoare de electroni. Structurile 2A-2C sunt structuri rezonante, dintre care doi sunt ioni de enolat. Nucleofilul rezultat reacționează cu alchena electrofilă 3 pentru a forma 4 într-o reacție de adiție conjugată. În etapa finală, ionul enolat rezultat este protonat pentru a forma 5.
Direcția reacției este determinată într-o măsură mai mare de factori orbitali, mai degrabă decât electrostatici. HOMO al ionului enolat stabilizat are un coeficient mare pe atomul de carbon central, în timp ce LUMO al multor compuși carbonil α,β-nesaturați are un coeficient mare pe atomul de carbon β. Astfel, ambii reactivi pot fi considerați moi. Astfel de orbitali de frontieră au aceeași energie și reacționează eficient, formând o nouă legătură C-C.
Ca și reacția aldolică, reacția Michael poate avea loc prin formarea unui enol, a unui ester silil enol în reacția Mukaiyama-Michael sau, mai frecvent, prin ionul enolat. În ultimul caz, compusul carbonil stabilizat este deprotonat de o bază tare sau un acid Lewis și o bază slabă. Ionul enolat rezultat atacă alchena activată cu 1,4-regioselectivitate, formând o legătură carbon-carbon.
În majoritatea cazurilor, reacția la temperaturi scăzute este ireversibilă.
Studiile recente s-au concentrat pe extinderea domeniului de aplicare a reacției Michael asimetrice. Până în prezent, cele mai comune metode se bazează pe utilizarea catalizatorilor de transfer în fază chirală, cum ar fi sărurile de amoniu cuaternare asimetrice.
În reacția dintre ciclohexanonă și β-nitrostiren descrisă mai jos, un derivat de prolină acționează ca o bază cu un acid protic, cum ar fi acidul p-toluensulfonic: [3]
Reacția este dominată de produsul de adiție syn. Se presupune că o astfel de selectivitate în starea de tranziție se datorează enaminei, care se formează în reacția dintre prolină și cetonă, și β-nitrostiren, care formează un intermediar stabil care determină fără ambiguitate direcția transformărilor ulterioare.
Un exemplu binecunoscut de reacție Michael asimetrică este sinteza warfarinei din 4-hidroxicoumarină și 4-fenil-3-buten-2-onă, care a fost efectuată pentru prima dată în 1944. [patru]
Există mai multe versiuni asimetrice ale acestei reacții folosind catalizatori chirali.
În reacția Mukaiyama -Michael , silil eterul este nucleofilul, iar tetraclorura de titan este de obicei folosită ca catalizator: [5]
Fundalul studiului lui Arthur Michael din 1887 a fost publicația [6] din 1884, care descria reacția 2,3-dibromopropionatului de etil cu dietimalonatul de sodiu pentru a forma un derivat de ciclopropan.
Michal a reusit sa obtina acelasi produs prin inlocuirea propionatului cu ester etilic al acidului 2-bromoacrilic. El a sugerat că această reacție are loc ca o adăugare la dubla legătură a acidului acrilic. Apoi a confirmat această presupunere prin interacțiunea dintre dietil malonat și esterul etilic al acidului cinamic: [7]
În același an, R. L. Claisen a susținut că a descoperit această reacție mai devreme. Potrivit lui, în 1883, el și T. Komnenos au observat produse de adiție la duble legături ca produse secundare ale reacției de condensare a acidului malonic cu aldehidele. [8] Cu toate acestea, potrivit biografului Takashi Tokoroyama, această afirmație este nefondată.