Ubiquitin

Ubiquitin (din engleză  ubiquitous - „ubiquitous”) este o proteină eucariotă conservatoare  mică (8,5 kDa ) , implicată în reglarea degradării intracelulare a altor proteine, precum și în modificarea funcțiilor acestora. Este prezent în aproape toate țesuturile eucariotelor multicelulare , precum și în organismele eucariote unicelulare . Ubiquitina a fost descoperită în 1975 de Gideon Goldstein și colab .[1] și caracterizată în anii 1970–80 [2] . Există patru gene care codifică ubiquitina în genomul uman : UBB , UBC , UBA52 și RPS27A [3] .

Ubiquitinarea esteatașarea post-translațională de către ligazele de ubiquitină a unuia sau mai multor monomeri de ubiquitină prin intermediul unei legături covalente la grupările amino lateraleale proteinei țintă. Atașarea ubiquitinei poate avea diverse efecte asupra proteinelor țintă: afectează localizarea intracelulară , afectează activitatea acestora, promovează sau previne interacțiunile proteină-proteină [4] [5] [6] . Cu toate acestea, prima funcție descoperită a ubiquitinei a fost degradarea proteolitică a proteinelor marcate cu lanțuri de poliubiquitină (în care unitățile ulterioare de ubiquitină sunt atașate la grupările amino laterale ale moleculei anterioare de ubiquitină) cu ajutorul proteazomului  26SDe asemenea, ubiquitina reglează procese importante precum proliferarea , dezvoltarea și diferențierea celulelor , răspunsul la stres și agenții patogeni și repararea ADN-ului .

În 2004, Aaron Ciechanover , Avram Hershko și Irving Rose au primit Premiul Nobel pentru Chimie „pentru descoperirea degradării proteinelor mediată de ubiquitină” [7] .

Istoricul descoperirilor

Ubiquitina (denumită inițial polipeptidă imunopoietică omniprezentă ) a fost identificată pentru prima dată în 1975 [1] ca o proteină de 8,5 kDa cu funcție necunoscută, prezentă în toate celulele eucariote.

Genele ubiquitinei

Mamiferele (inclusiv oamenii) au 4 gene diferite care codifică ubiquitina. Fiecare dintre genele UBA52 și RPS27A codifică o singură copie a ubiquitinei ca parte a unei poliproteine ​​(o polipeptidă constând din precursori a mai multor proteine, care sunt ulterior separate ca urmare a proteolizei limitate a punților dintre ele): produsul genei UBA52 este sintetizat inițial ca ubiquitină „atașată” la proteina ribozomală L40 , iar produsul genei RPS27A ca ubiquitină „atașată” la S27a. Genele UBB și UBC codifică mai multe copii ale ubiquitinei ca parte a poliproteinelor precursoare [3] .

Ubiquitinare

Ubiquitinarea (cunoscută și sub denumirea de ubiquitilare) este o modificare enzimatică post-translațională (PTM) care implică adăugarea de ubiquitină la un substrat proteic . Cel mai adesea, atașarea are loc cu formarea unei legături izopeptidice între gruparea carboxil a ultimului rest de aminoacid al ubiquitinei ( glicină -76) și gruparea amino a lanțului lateral al restului de lizină al proteinei substrat.

Varietate de modificări ale ubiquitinei

Ubiquitinarea afectează procesele celulare prin reglarea degradării proteinelor (prin proteazomi și lizozomi), coordonând localizarea subcelularăproteine, activarea și inactivarea lor și modularea interacțiunilor proteină-proteină [4] [5] [6] . Aceste efecte sunt mediate de diferite tipuri de ubiquitinare a proteinelor substrat, de exemplu, atașarea unei singure molecule de ubiquitină la substrat (monoubiquitinare) sau atașarea diferitelor lanțuri de ubiquitină (poliubiquitinare) [8] .

Monoubiquitinație

Monoubiquitinarea  este adăugarea unei molecule de ubiquitină la o proteină substrat. Monoubiquitinarea multiplă (multiubiquitination) este atașarea mai multor molecule de ubiquitină individuale la resturile individuale de lizină dintr-o proteină substrat. Monoubiquitinarea și poliubiquitinarea acelorași proteine ​​pot avea consecințe diferite pentru acestea. Se crede că înainte de formarea lanțurilor de poliubiquitină este necesară atașarea unei singure molecule de ubiquitină [8] .

Poliubiquitinație

Poliubiquitinarea  este formarea lanțurilor de poliubiquitină pe un singur rest de lizină al unei proteine ​​substrat. După ce primul reziduu de ubiquitină este atașat la proteina substrat, următoarele molecule de ubiquitină se pot atașa la prima; ca urmare, se formează un lanț de poliubiquitină [8] . Aceste lanțuri sunt formate prin formarea unei legături izopeptidice între gruparea carboxil a restului de glicină C-terminal al unei molecule de ubiquitină și gruparea amino a unei alte molecule de ubiquitină deja asociată cu proteina substrat. Ubiquitina are șapte resturi de lizină și un N-terminal care poate servi drept puncte de atașare pentru moleculele ulterioare de ubiquitină: acestea sunt resturi de lizină la pozițiile K6, K11, K27, K29, K33, K48 și K63. Primele identificate și, prin urmare, cele mai bine caracterizate, sunt lanțurile de poliubiquitină formate din legături cu resturi de lizină-48. Lanțurile legate prin lizină-63 sunt, de asemenea, destul de bine caracterizate, în timp ce funcția lanțurilor legate prin alte resturi de lizină, lanțuri mixte și ramificate, lanțuri liniare N-terminale și lanțuri heterologe (formate din ubiquitină intercalate cu alte proteine ​​asemănătoare ubiquitinei) rămâne. neclar [8] [9] [10] [11] [12] .

Cu ajutorul lanțurilor de poliubiquitină formate printr-o legătură prin reziduul de lizină-48, proteinele țintă sunt marcate pentru degradarea proteolitică.

Lanțurile de poliubiquitină formate prin legarea prin reziduul de lizină-63 nu sunt asociate cu degradarea proteazomală a proteinei substrat. Dimpotrivă, aceste lanțuri de poliubiquitină joacă un rol cheie în coordonarea altor procese, cum ar fi endocitoza dirijată , inflamația , translația și repararea ADN-ului [13] .

Se cunosc mai puține despre lanțurile de poliubiquitină atipice (nu sunt legate prin reziduuri de lizină-48), dar cercetările au început să exploreze rolul lor în celule [10] . Există dovezi că lanțurile atipice formate prin legarea prin resturile de lizină 6, 11, 27, 29 și lanțurile N-terminale pot induce degradarea proteazomală a proteinelor [14] [15] .

Se știe despre existența lanțurilor de poliubiquitină ramificate care conțin legături de mai multe tipuri [16] . Funcția acestor lanțuri este necunoscută [17] .

Structura lanțurilor de poliubiquitină

Lanțurile de poliubiquitină formate din legături de diferite tipuri au un efect specific asupra proteinelor de care sunt atașate. Specificitatea acestui efect se datorează diferențelor de conformație a lanțurilor proteice. Lanțurile de poliubiquitină formate din legături prin reziduuri de lizină la pozițiile 29, 33 [18] , 63 și lanțurile N-terminale au în cea mai mare parte o structură liniară, cunoscută sub numele de lanțuri de conformare deschisă. Lanțurile formate din legături prin reziduurile K6, K11 și K48 formează o conformație închisă. Moleculele de ubiquitină din lanțurile liniare nu interacționează între ele, cu excepția legăturilor izopeptidice covalente care le conectează.. Dimpotrivă, lanțurile cu conformație închisă au pe suprafața lor reziduuri de aminoacizi care pot interacționa între ele. Atunci când conformația lanțurilor de poliubiquitină se modifică, unele părți ale moleculelor de ubiquitină sunt expuse, în timp ce altele sunt ascunse în interiorul globulelor, astfel încât diferitele legături sunt recunoscute de proteine ​​specifice topologiilor unice caracteristice acestor legături. Proteinele de legare a ubiquitinei au domenii de legare a ubiquitinei ( UBD) .  Distanțele dintre subunitățile individuale de ubiquitină în lanțuri formate din legături prin lizină-48 și în lanțuri legate prin lizină-63 diferă unele de altele. Proteinele care leagă ubiquitina folosesc această proprietate pentru a distinge diferitele tipuri de lanțuri: distanțiere mai scurte între motivele care interacționează cu ubiquitina,permit legarea lanțurilor de poliubiquitină (compacte) legate de lizină-48 și a lanțurilor mai lungi ale celor legate de lizină-63. Există mecanisme pentru a face distincția între lanțurile liniare legate prin lizină-63 și lanțurile liniare N-terminale , așa cum demonstrează faptul că lanțurile liniare N-terminale pot induce degradarea proteazomală a proteinelor substrat [13] [15] [17] .

Literatură

• Layfield, Rhonda. Sistemul ubiquitină-proteazom  (neopr.) . L .: Presa Portland, 2005. - ISBN 9781855781535 .

Note

1. ↑ 1 2 Goldstein G., Scheid M., Hammerling U., Schlesinger DH, Niall HD, Boyse EA Izolarea unei polipeptide care are proprietăți de diferențiere a limfocitelor și este probabil reprezentată universal în celulele vii  //  Proceedings of the National Academy of Sciences al Statelor Unite ale Americii  : jurnal. - 1975. - ianuarie ( vol. 72 , nr. 1 ). - P. 11-5 . - doi : 10.1073/pnas.72.1.11 . — PMID 1078892 .
2. ↑ Wilkinson KD  Descoperirea proteolizei dependente de ubiquitin  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2005. - octombrie ( vol. 102 , nr. 43 ). - P. 15280-15282 . - doi : 10.1073/pnas.0504842102 . — PMID 16230621 .
3. ↑ 1 2 Kimura Y., Tanaka K. Mecanisme de reglementare implicate în controlul homeostaziei ubiquitinei   // J Biochem . : jurnal. - 2010. - Vol. 147 , nr. 6 . - P. 793-798 . - doi : 10.1093/jb/mvq044 . — PMID 20418328 .
4. ↑ 1 2 Glickman MH, Ciechanover A. The ubiquitin-proteasome proteolitic pathway: destruction for sake of construction   // Physiol . Rev. : jurnal. - 2002. - Aprilie ( vol. 82 , nr. 2 ). - P. 373-428 . - doi : 10.1152/physrev.00027.2001 . — PMID 11917093 .
5. ↑ 1 2 Mukhopadhyay D., Riezman H. Proteasome-independent functions of ubiquitin in endocytosis and signaling  //  Science : journal. - 2007. - ianuarie ( vol. 315 , nr. 5809 ). - P. 201-205 . - doi : 10.1126/science.1127085 . — PMID 17218518 .
6. ↑ 1 2 Schnell JD, Hicke L. Non-traditional functions of ubiquitin and ubiquitin-binding proteins  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2003. - Septembrie ( vol. 278 , nr. 38 ). - P. 35857-35860 . - doi : 10.1074/jbc.R300018200 . — PMID 12860974 .
7. ↑ Lenta.ru: Progres: Israelienii și un american au primit Premiul Nobel pentru Chimie pentru cercetarea proteinelor (link inaccesibil) . Consultat la 25 noiembrie 2010. Arhivat din original pe 11 noiembrie 2010. (nedefinit) 
8. ↑ 1 2 3 4 Komander D. The emerging complexity of protein ubiquitination   // Biochem . soc. Trans. : jurnal. - 2009. - octombrie ( vol. 37 , nr. Pt 5 ). - P. 937-953 . - doi : 10.1042/BST0370937 . — PMID 19754430 .
9. ↑ Peng J., Schwartz D., Elias JE, Thoreen CC, Cheng D., Marsischky G., Roelofs J., Finley D., Gygi SP O abordare proteomică pentru înțelegerea ubiquitinării proteinelor  // Nature Biotechnology  :  journal . - Nature Publishing Group , 2003. - August ( vol. 21 , nr. 8 ). - P. 921-926 . - doi : 10.1038/nbt849 . — PMID 12872131 .
10. ↑ 1 2 Ikeda F., Dikic I. Atypical ubiquitin chains: new molecular signals. Seria de recenzii „Modificări ale proteinelor: dincolo de suspecții obișnuiți”  // EMBO Rep  . : jurnal. - 2008. - iunie ( vol. 9 , nr. 6 ). - P. 536-542 . - doi : 10.1038/embor.2008.93 . — PMID 18516089 .
11. ↑ Xu P., Peng J. Caracterizarea structurii lanțului de poliubiquitină prin spectrometrie de masă medie-jos   // Anal . Chim. : jurnal. - 2008. - Mai ( vol. 80 , nr. 9 ). - P. 3438-3444 . doi : 10.1021 / ac800016w . — PMID 18351785 .
12. ↑ Kirisako T., Kamei K., Murata S., Kato M., Fukumoto H., Kanie M., Sano S., Tokunaga F., Tanaka K., Iwai K. A ubiquitin ligase complex assembles linear polyubiquitin chains  (fr . .)  // EMBO J. :revistă. - 2006. - Octobre ( vol. 25 , n o 20 ). - P. 4877-4887 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7601360 . — PMID 17006537 .
13. ↑ 1 2 Miranda M., Sorkin A. Reglarea receptorilor și transportatorilor prin ubiquitinare: noi perspective asupra mecanismelor surprinzător de similare   // Mol . Interv. : jurnal. - 2007. - iunie ( vol. 7 , nr. 3 ). - P. 157-167 . - doi : 10.1124/mi.7.3.7 . — PMID 17609522 .
14. ↑ Kravtsova-Ivantsiv Y., Ciechanover A. Semnale non-canonice bazate pe ubiquitin pentru degradarea proteazomală  //  Journal of Cell Science : jurnal. — Compania de biologi, 2012. - februarie ( vol. 125 , nr. Pt 3 ). - P. 539-548 . - doi : 10.1242/jcs.093567 . — PMID 22389393 .
15. ↑ 1 2 Zhao S., Ulrich HD Consecințele distincte ale modificării posttranslaționale prin lanțuri de poliubiquitină liniare versus K63-linked  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2010. - Aprilie ( vol. 107 , nr. 17 ). - P. 7704-7709 . - doi : 10.1073/pnas.0908764107 . — PMID 20385835 .
16. ↑ Kim HT, Kim KP, Lledias F., Kisselev AF, Scaglione KM, Skowyra D., Gygi SP, Goldberg AL Anumite perechi de enzime de conjugare a ubiquitinului (E2s) și ligazelor ubiquitin-proteine ​​(E3s) sintetizează lanțuri nedegradabile care conțin ubiquitină. toate legăturile izopeptidice posibile  (engleză)  // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2007. - iunie ( vol. 282 , nr. 24 ). - P. 17375-17386 . - doi : 10.1074/jbc.M609659200 . — PMID 17426036 .
17. ↑ 1 2 Komander D., Rape M. The ubiquitin code  (engleză)  // Annu. Rev. Biochim. : jurnal. - 2012. - Vol. 81 . - P. 203-229 . - doi : 10.1146/annurev-biochem-060310-170328 . — PMID 22524316 .
18. ↑ Michel MA, Elliot PR, Swatek KN, et al. Asamblarea și recunoașterea specifică a poliubiquitinei legate de K29 și K33  // Celulă  Mol : jurnal. - doi : 10.1016/j.molcel.2015.01.042 . — PMID 25752577 .

Link -uri

• Premiul Nobel pentru Chimie 2004, Informații populare
• Biomolecule.ru/Omniprezent ubiquitin

Dicționare și enciclopedii	mare danez Mare catalană Mare norvegian in jurul lumii Britannica (online) Brockhaus
În cataloagele bibliografice	GND : 4314848-7 J9U : 987007532181305171 LCCN : sh88001325 NDL : 01150217