Fragment molecular asociat daunelor (DAMP)

Fragmentul molecular asociat leziunilor (DAMP), cunoscut și sub denumirea de fragment molecular asociat pericolului, este o moleculă capabilă să inițieze un răspuns inflamator neinfecțios . În contrast, moleculele de fragmente moleculare asociate patogenului (PAMP) inițiază un răspuns inflamator la un agent infecțios [1] . Multe DAMP se găsesc în nucleul celulei și în lichidul intracelular. Dacă se află în afara celulei sau pe suprafața acesteia ca urmare a leziunilor tisulare, se vor trece de la un mediu reducător la unul oxidant, ceea ce duce la denaturarea lor [2] . În plus, după necroză (o formă de moarte celulară), ADN-ul tumoral este eliberat din nucleu și devine UME în afara celulei [3] .

Istorie

Două lucrări apărute în același an au oferit o înțelegere profundă a reactivității imune înnăscute, descriind natura secvențială a răspunsului imun adaptativ. Primul [4] a apărut din domeniul chirurgiei și transplantologiei, unde a fost efectuat un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Administrarea de superoxid dismutază umană recombinantă (rh-SOD) la primitorii de alogrefă renală a demonstrat supraviețuirea pe termen lung a pacientului și a grefei, cu o îmbunătățire atât a respingerii evenimentelor acute, cât și a celor cronice. Ei au emis ipoteza că efectul s-a datorat acțiunii sale antioxidante în stadiul inițial al leziunii de ischemie/reperfuzie a alogrefei renale , reducând astfel imunogenitatea alogrefei și stresul celular. Astfel, s- a observat că leziunea de reperfuzie mediată de radicalii liberi promovează procesul de răspunsuri imune adaptative înnăscute și ulterioare. În al doilea rând, [5] a sugerat posibilitatea ca sistemul imunitar să detecteze „pericol”, printr-o serie de ceea ce am numi acum modele moleculare asociate cu daune ale moleculelor (în umezeală), lucrând în concert cu semnalele pozitive și negative primite de la alții. țesături. Prin urmare, aceste două lucrări împreună au anunțat înțelegerea actuală a rolului absorbanților și a recenziilor redox aici, aparent importante atât pentru rezistența plantelor, cât și a animalelor la agenți patogeni și pentru răspunsul la leziuni sau leziuni celulare. Deși mulți imunologi au observat că un „semnal de pericol” diferit poate iniția un răspuns imun înnăscut, „umiditatea” a fost descrisă de somn și Matzinger în 2004 pentru prima dată. [6]

Exemple în DAMP-uri

DAMP-urile diferă semnificativ în ceea ce privește tipul de celule (epiteliul fetal sau țesutul conjunctiv) și țesutul deteriorat. Familia de proteine ​​DAMPs include proteine ​​intracelulare, cum ar fi proteinele de șoc termic [7] sau HMGB1 [8] și proteine ​​derivate din matricea extracelulară rezultată din deteriorarea țesuturilor, cum ar fi fragmentele de hialuronan. [9] Exemplele de DAMP non-proteice includ ATP, [10] [11] acid uric [12] sulfat de heparină și ADN. [3]

HMGB1

Proteinele asociate cromatinei din caseta 1 a grupului cu mobilitate ridicată (HMGB1) sunt o proteină secretată degradată prototip [3OS] secretată de celulele hematopoietice printr-o cale mediată de lizozomi . [13] Este principalul mediator al șocului de endotoxină [14] și acționează asupra mai multor celule imunitare pentru a induce un răspuns inflamator, umed. [8] Receptorii cunoscuți pentru HMGB1 includ TLR2, TLR4 și Rage (un receptor pentru produsele finale de glicație avansată). HMGB1 poate induce maturarea celulelor dendritice prin activitatea crescută a CD80, CD83, cd86 ca în CD11c, poate stimula producția de alte citokine proinflamatorii în celulele mieloide (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8) și de asemenea, activează expresia moleculelor de aderență celulară (cu icam-1, VCAM-1) pe celulele endoteliale.

ADN și ARN

Prezența ADN-ului oriunde în afară de nucleu sau mitocondrii este percepută ca un DAMP și provoacă un răspuns mediat de TLR9 și DAI care guvernează activarea celulară și imunoreactivitatea. ARN-ul deteriorat eliberat din keratinocitele deteriorate de UV induce activarea TLR3 pe keratinocitele intacte. Activarea TLR3 stimulează producerea de TNF-alfa și IL-6, care inițiază inflamația pielii asociată cu arsurile solare. [cincisprezece]

Molecule S100

S100 este o familie multigenă de proteine ​​modulate cu calciu implicate în reglarea intracelulară și extracelulară, posibil asociată cu cancerul, precum și cu leziuni neuronale [16] [17] [18] [19] [20] .

Metaboliți purinici - ATP, adenozină, acid uric

Nucleotidele (cum ar fi ATP ) și nucleozidele (cum ar fi adenozina ) care au ajuns în spațiul extracelular pot servi și ca semnale de pericol prin semnalizarea prin receptorii purinergici. [21] ATP și adenozina sunt eliberate în concentrații mari în urma unor perturbări catastrofale în celule, așa cum se întâmplă în moartea celulelor necrotice. [22] ATP extracelular conduce degranularea mastocitelor prin semnalizarea prin receptorii P2X7. [23] [24] [21] În mod similar, adenozina conduce degranularea prin receptorii P1. Acidul uric este, de asemenea, un semnal de pericol endogen eliberat de celulele deteriorate [25]

Fragmente de hialuronan

Capacitatea sistemului imunitar de a recunoaște fragmente de hialuronan este un exemplu al modului în care DAMP poate fi un glican sau un glicoconjugat. [26]

Ținte clinice în diverse tulburări

Teoretic, aplicațiile terapeutice în acest domeniu pentru tratamentul bolilor precum artrita, cancerul, ischemia-reperfuzie, infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral pot include opțional:

  1. Prevenirea eliberării de DAMP [terapie pro-apoptotică; platină; piruvat de etil];
  2. Neutralizarea sau blocarea DAMP extracelular [anti-HMGB1; rasburicase; sRAGE și altele];
  3. Blocarea receptorilor DAMP sau semnalizarea [antagonist RAGE cu moleculă mică; antagonişti TLR4; anticorpi la DAMP-R].

Note

  1. ↑ Janeway C. Semnale de imunogenitate 1,2,3 ... și 0   // Immunol . Astăzi : jurnal. - 1989. - Septembrie ( vol. 10 , nr. 9 ). - P. 283-286 . - doi : 10.1016/0167-5699(89)90081-9 . — PMID 2590379 .
  2. ↑ Rubartelli A., Lotze MT În interior, în exterior, cu susul în jos: molecule de model molecular asociate daunelor (DAMP) și redox  //  Trends Immunol. : jurnal. - 2007. - octombrie ( vol. 28 , nr. 10 ). - P. 429-436 . - doi : 10.1016/j.it.2007.08.004 . — PMID 17845865 .
  3. ↑ 1 2 Farkas AM, Kilgore TM, Lotze MT Detectarea ADN-ului: obținerea și nașterea cancerului  (neopr.)  // Curr Opin Investig Drugs. - 2007. - Decembrie ( vol. 8 , nr. 12 ). - S. 981-986 . — PMID 18058568 .
  4. ↑ Land W., Schneeberger H., Schleibner S. și colab. Efectul benefic al superoxid dismutazei recombinate umane asupra evenimentelor de respingere acute și cronice la primitorii de transplant renal cadaveric  (engleză)  // Transplantation : journal. - 1994. - ianuarie ( vol. 57 , nr. 2 ). - P. 211-217 . - doi : 10.1097/00007890-199401001-00010 . — PMID 8310510 .
  5. ↑ Matzinger P. Toleranța, pericolul și familia extinsă  (neopr.)  // Annu. Rev. Imunol. . - 1994. - T. 12 . - S. 991-1045 . - doi : 10.1146/annurev.iy.12.040194.005015 . — PMID 8011301 .
  6. ↑ Seong SY, Matzinger P. Hidrofobicitate: un model molecular antic asociat cu daune care inițiază răspunsuri imune înnăscute  // Nature Reviews Immunology  : journal  . - Nature Publishing Group , 2004. - Vol. 4 , nr. 6 . - P. 469-478 . - doi : 10.1038/nri1372 . — PMID 15173835 .
  7. ↑ Panayi GS, Corrigall VM, Henderson B. Stress cytokines: pivotal proteins in immune regulatory networks; Opinie  (engleză)  // Curr. Opinează. Imunol. : jurnal. - 2004. - august ( vol. 16 , nr. 4 ). - P. 531-534 . - doi : 10.1016/j.coi.2004.05.017 . — PMID 15245751 .
  8. ↑ 1 2 Scaffidi P., Misteli T., Bianchi ME Eliberarea proteinei cromatinei HMGB1 de către celulele necrotice declanșează inflamația  (engleză)  // Nature : journal. - 2002. - iulie ( vol. 418 , nr. 6894 ). - P. 191-195 . - doi : 10.1038/nature00858 . — PMID 12110890 .
  9. ↑ Scheibner KA, Lutz MA, Boodoo S., Fenton MJ, Powell JD, Horton MR Fragmentele de hialuronan acționează ca un semnal de pericol endogen prin angajarea TLR2  //  J. Immunol. : jurnal. - 2006. - iulie ( vol. 177 , nr. 2 ). - P. 1272-1281 . - doi : 10.4049/jimmunol.177.2.1272 . — PMID 16818787 .
  10. ↑ Boeynaems JM, Communi D. Modulation of inflammation by extracellular nucleotides  //  J. Invest. Dermatol. : jurnal. - 2006. - Mai ( vol. 126 , nr. 5 ). - P. 943-944 . - doi : 10.1038/sj.jid.5700233 . — PMID 16619009 .
  11. ↑ Bours MJ, Swennen EL, Di Virgilio F., Cronstein BN, Dagnelie PC Adenozină 5’-trifosfat și adenozină ca molecule de semnalizare endogene în imunitate și inflamație   // Pharmacol . Acolo.  : jurnal. - 2006. - noiembrie ( vol. 112 , nr. 2 ). - P. 358-404 . - doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.04.013 . — PMID 16784779 .
  12. ↑ Shi Y., Evans JE, Rock KL Identificarea moleculară a unui semnal de pericol care alertează sistemul imunitar la moartea celulelor  //  Nature: journal. - 2003. - octombrie ( vol. 425 , nr. 6957 ). - P. 516-521 . - doi : 10.1038/nature01991 . — PMID 14520412 .
  13. ↑ Gardella S., Andrei C., Ferrera D. et al. Proteina nucleară HMGB1 este secretată de monocite printr-o cale secretorie non-clasică, mediată de vezicule  // EMBO Rep  . : jurnal. - 2002. - octombrie ( vol. 3 , nr. 10 ). - P. 995-1001 . - doi : 10.1093/embo-reports/kvf198 . — PMID 12231511 .
  14. ↑ Wang H., Bloom O., Zhang M. și colab. HMG-1 ca mediator tardiv al letalității endotoxinei la șoareci  (engleză)  // Science : journal. - 1999. - iulie ( vol. 285 , nr. 5425 ). - P. 248-251 . - doi : 10.1126/science.285.5425.248 . — PMID 10398600 .
  15. ↑ Bernard JJ, Cowing-Zitron C., Nakatsuji T., Muehleisen B., Muto J., Borkowski AW, Martinez L., Greidinger EL, Yu BD, Gallo RL. Radiațiile ultraviolete dăunează ARN-ului necodificator și sunt detectate de TLR3  // Nature Medicine  : journal  . - 2012. - Vol. 18 . - P. 1286-1290 . - doi : 10.1038/nm.2861 .
  16. ↑ Diederichs S., Bulk E., Steffen B. și colab. Membrii familiei S100 și tripsinogenii sunt predictori ai metastazelor la distanță și ai supraviețuirii în cancerul pulmonar fără celule mici în stadiu incipient  //  Cancer Research : jurnal. - Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, 2004. - august ( vol. 64 , nr. 16 ). - P. 5564-5569 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2004 . — PMID 15313892 .
  17. ↑ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH S100A7 și progresia cancerului de sân  // Breast Cancer Res  . : jurnal. - 2004. - Vol. 6 , nr. 4 . - P. 153-159 . - doi : 10.1186/bcr816 . — PMID 15217486 .
  18. ^ Emberley ED, Murphy LC, proteinele Watson PH S100 și influența lor asupra căilor de supraviețuire în cancer   // Biochem . Biol celular. : jurnal. - 2004. - august ( vol. 82 , nr. 4 ). - P. 508-515 . - doi : 10.1139/o04-052 . — PMID 15284904 .
  19. ↑ Lin J., Yang Q., Yan Z. și colab. Inhibarea S100B restabilește nivelurile p53 în celulele canceroase de melanom malign primar  (engleză)  // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2004. - august ( vol. 279 , nr. 32 ). - P. 34071-34077 . - doi : 10.1074/jbc.M405419200 . — PMID 15178678 .
  20. ↑ Marenholz I., Heizmann CW, Fritz G. S100 proteins in mouse and man: from evolution to function and pathology (inclusiv o actualizare a nomenclaturii  )  // Biochem. Biophys. Res. comun. : jurnal. - 2004. - octombrie ( vol. 322 , nr. 4 ). - P. 1111-1122 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2004.07.096 . — PMID 15336958 .
  21. ↑ 1 2 Russo MV, McGavern DB Supravegherea imună a SNC în urma infecțiilor și leziunilor  // Trends Immunol  . : jurnal. - 2015. - Vol. 36 , nr. 10 . - P. 637-650 . - doi : 10.1016/j.it.2015.08.002 . — PMID 26431941 .
  22. ↑ Zeh HJ, Lotze MT Dependent de moarte: cancer invaziv și răspunsul imun la moartea celulară neprogramată  //  J. Immunother. : jurnal. - 2005. - Vol. 28 , nr. 1 . - P. 1-9 . - doi : 10.1097/00002371-200501000-00001 . — PMID 15614039 .
  23. ↑ Kurashima Y., Kiyono H. Noua era pentru mastocite mucoase: rolurile lor în inflamație, răspunsuri imune alergice și dezvoltarea adjuvantului  (engleză)  // Exp. Mol. Med.  : jurnal. - 2014. - Vol. 46 . — P.e83 _ - doi : 10.1038/emm.2014.7 . — PMID 24626169 .
  24. ↑ Kurashima Y., Amiya T., Nochi T., et al. ATP extracelular mediază inflamația intestinală dependentă de mastocite prin purinoceptori P2X7  (engleză)  // Nature Communications  : jurnal. - Nature Publishing Group , 2012. - Vol. 3 . - P. 1034 . - doi : 10.1038/ncomms2023 . — PMID 22948816 .
  25. ↑ Shi Y., Evans JE et al. Identificarea moleculară a unui semnal de pericol care alertează sistemul imunitar asupra celulelor moarte  (engleză)  // Nature : journal. - 2003. - Vol. 425 , nr. 6957 . - P. 516-521 . - doi : 10.1038/nature01991 . — PMID 14520412 .
  26. ↑ Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin M, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (2015).

Link -uri