| everolimus | |
|---|---|
| Component chimic | |
| IUPAC | dihidroxi-12-[( 2R )-1-[( 1S , 3R , 4R )-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxiciclohexil]propan-2-il]-19,30-dimetoxi-15 ,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30.3.1.0 hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-pentonă |
| Formula brută | C53H83NO14 _ _ _ _ _ |
| Masă molară | 958,224 g/mol |
| CAS | 159351-69-6 |
| PubChem | 6442177 |
| banca de droguri | DB01590 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| ATX | L01XE10 , L04AA18 |
| Farmacocinetica | |
| Jumătate de viață | ~30 ore [1] |
| Metode de administrare | |
| Oral | |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Everolimus - este un derivat al sirolimus (rapamicina) si are acelasi mecanism de actiune ca sirolimusul, are efecte imunosupresoare si antitumorale, este un inhibitor mTOR. [2]
Agent imunosupresor, inhibitor al semnalului proliferativ. Are efect imunosupresor prin inhibarea proliferării celulelor T activate de antigen, expansiunii clonale cauzate de interleukinele celulelor T (interleukina-2, interleukina-15). Inhibă calea de semnalizare intracelulară, care în mod normal duce la proliferarea celulară declanșată de legarea factorilor de creștere a celulelor T la receptorii respectivi. Blocarea semnalului duce la oprirea diviziunii celulare în stadiul G1 al ciclului celular. La nivel molecular, formează un complex cu proteina citoplasmatică FKBP-12. Fosforilarea kinazei p70 S6 stimulată de factorul de creștere este inhibată. Fosforilarea kinazei p70 S6 este sub controlul FRAP, adică complexul everolimus-FCBP-12 se leagă la FRAP. FRAP este o proteină reglatoare cheie care controlează metabolismul celular, creșterea și proliferarea; încălcarea funcțiilor sale explică oprirea ciclului celular cauzată de everolimus. Everolimus are un mecanism de acțiune diferit de cel al ciclosporinei. Combinația de everolimus cu ciclosporină este mai eficientă decât oricare dintre ele singure. Everolimus inhibă proliferarea celulelor hematopoietice și non-hematopoietice (celule musculare netede). Proliferarea celulelor musculare netede vasculare, declanșată de deteriorarea celulelor endoteliale, duce la formarea neointimei, care joacă un rol cheie în patogeneza respingerii cronice.
Biodisponibilitatea tabletelor dispersabile (comparativ cu o tabletă convențională) este de 0,9. TCmax - 1-2 ore.TCss - în a 4-a zi. Când este utilizat în doze de 0,75 mg și 1,5 mg de 2 ori pe zi Cmax - 6,5-15,7 și respectiv 12,3-28,3 ng / ml; ASC - 44-106, respectiv 72-160 ng•x h/ml. Când se utilizează în doze de 0,5 mg și 1,5 mg de 2 ori pe zi, concentrația bazală din sânge (determinată dimineața înainte de administrarea următoarei doze) este de 2,0-6,2 și, respectiv, 2,5-11,7 ng/ml. Concentrația bazală corelată cu ASC (coeficient de corelație 0,86-0,94). Concentrația din sânge este proporțională cu doza luată (în intervalul de doze de 0,5-15 mg). Raportul dintre concentrația sanguină și concentrația plasmatică este de 17-73% (în funcție de valorile concentrației din intervalul - 5-5000 ng / ml). Când luați comprimate cu o masă foarte grasă, Cmax și ASC sunt reduse cu 60% și, respectiv, 16%. Comunicarea cu proteinele - 74%. Volum de distributie - 235-449 l; volumul de distribuție (la starea de echilibru) - 110 l (abatere 36%). Everolimus este un substrat pentru CYP3A4 și glicoproteina P. Principalele căi metabolice sunt monohidroxilarea și O-dealchilarea. Cei doi metaboliți principali sunt formați prin hidroliza lactonei ciclice și nu au activitate imunosupresoare semnificativă. Clearance-ul total este de 8, l / h (abatere - 27%). T1/2 - 21-35 ore.Excretat prin intestine (80%) și rinichi (5%). La pacienții cu insuficiență hepatică (clasa B pe scara Child-Puge), ASC crește de 2 ori. Indicele ASC se corelează pozitiv cu concentrația de bilirubină și creșterea timpului de protrombină și negativ cu concentrația de albumină seric. La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 16 ani, clearance-ul crește liniar în funcție de vârstă, suprafață corporală (0,49-1,92 m2), greutate corporală (11-77 kg); în echilibru, clearance-ul este de 7,2-12,2 l / h / m²; T1 / 2 - 19-41 ore La copiii cu vârsta de 1-16 ani care primesc everolimus sub formă de comprimate dispersabile în doză de 0,8 mg / m (maxim 1,5 mg) de 2 ori pe zi cu ciclosporină (microemulsie), ASC - 60 -114 ng·x h/ml, ceea ce corespunde celui la adulții care primesc medicamentul în doză de 0,75 mg de 2 ori pe zi. Concentrația bazală în stare de echilibru este de 2,7-6,1 ng/ml. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, a existat o scădere a clearance-ului cu 0,3% pe an. Clearance-ul total la pacienții din rasa Negroid este mai mare cu 20%. Se asociază everolimus bazal, respingerea acută și trombocitopenia (la primitorii de transplant de rinichi și inimă în decurs de 6 luni de la transplant). Expunerea la everolimus rămâne stabilă pe parcursul primului an după transplant. Farmacocinetica la pacienții cu transplant de rinichi și inimă care primesc everolimus de 2 ori pe zi simultan cu ciclosporină (sub formă de microemulsie) este comparabilă.
Prevenirea respingerii transplantului la pacienții adulți de transplant de rinichi și inimă cu risc imunologic scăzut și moderat care primesc terapie imunosupresoare de bază cu ciclosporină (sub formă de microemulsie) și corticosteroizi.
Carcinom cu celule renale larg răspândit și/sau metastatic (cu ineficacitatea terapiei anti-angiogenice). Cancer de sân, cancer de rinichi, tumori neuroendocrine pancreatice, scleroză tuberoasă.
Hipersensibilitate, copilărie.
Insuficiență hepatică, insuficiență renală cronică, sarcină. Pentru DF care conțin lactoză (opțional): intoleranță ereditară la galactoză, deficit de lactază, malabsorbție la glucoză-galactoză.
În interior, numai cu alimente sau fără ea (pentru variabilitate minimă), imediat după transplant, concomitent cu ciclosporină (microemulsie); comprimatele se înghit întregi cu un pahar cu apă (sau sub formă de comprimate dispersabile) 0,5 mg de 2 ori pe zi. După 4-5 zile, regimul de dozare este ajustat (pe baza concentrației bazale de everolimus).
În insuficiența hepatică (clasa A sau B pe scara Child-Puge), doza este redusă de 2 ori (comparativ cu doza medie) în cazurile în care există o combinație a doi dintre indicatori: bilirubină mai mare de 34 μmol / l , albumină mai mică de 35 g/l, timp de protrombină mai mare de 1,3 conform INR (creștere mai mult de 4 s). Doza este titrată pe baza monitorizării terapeutice.
Negrii (informații limitate) pot necesita o doză mai mare pentru a obține același efect ca și alți pacienți care primesc medicamentul în dozele recomandate pentru adulți.
Frecvență: foarte des (mai mult de 1/10), des (mai mult de 1/100 și mai puțin de 1/10), rar (mai mult de 1/1000 și mai puțin de 1/100), rar (mai mult de 1/10.000 și mai puțin de 1/1000), foarte rare (mai puțin de 1/10000).
Din partea organelor hematopoietice: foarte des - leucopenie (dependentă de doză, mai des la o doză de 3 mg / zi); adesea - trombocitopenie (dependentă de doză, mai des în doză de 3 mg / zi), anemie (dependentă de doză, mai des în doză de 3 mg / zi), coagulopatie, purpură trombotică trombocitopenică / sindrom hemolitic-uremic ; rareori - hemoliza .
Din partea metabolismului: foarte des - hipercolesterolemie, hiperlipidemie; adesea - hipertrigliceridemie.
Din partea sistemului cardiovascular: adesea - creșterea tensiunii arteriale, limfocel (în timpul transplantului de rinichi), flebotromboză.
Din sistemul respirator: adesea - pneumonie; rar – pneumonită.
Din sistemul digestiv: adesea - dureri abdominale, diaree, greață, vărsături.
Din partea pielii: adesea - angioedem (în timp ce luați inhibitori ECA), acnee, complicații de la plaga chirurgicală; rar - erupție cutanată.
Din sistemul musculo-scheletic: rar - mialgie.
Din sistemul genito-urinar: adesea - infecții ale tractului urinar; rar - necroză tubulară renală, pielonefrită, hipogonadism la bărbați (scăderea concentrației de testosteron, creșterea concentrației LH).
Altele: adesea - infecții virale, bacteriene, fungice, sepsis, umflături, dureri; rar - infecție a plăgii, hepatită, disfuncție hepatică, icter, creșterea ALT, AST, GGT.
Poate (la pacienții observați timp de cel puțin 1 an) apariția limfoamelor sau a bolilor limfoproliferative (la 1,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat everolimus 1,5 mg sau 3 mg / zi, în asociere cu alte imunosupresoare); neoplasme maligne ale pielii (la 1,3% dintre pacienți), alte tipuri de tumori maligne (la 1,2% dintre pacienți).
Tratament: simptomatic.
Este metabolizat cu participarea izoenzimei CYP3A4, este un substrat pentru proteina purtătoare a glicoproteinei P, prin urmare, utilizarea cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată.
Inhibitorii glicoproteinei P pot reduce eliberarea de everolimus din celulele intestinale și pot crește concentrația sa în ser.
Everolimus a fost un inhibitor competitiv al CYP3A4 și CYP2D6, crescând potențial concentrațiile de medicamente metabolizate cu participarea acestor enzime. Trebuie avută prudență atunci când se administrează concomitent everolimus cu substraturi CYP3A4 și CYP2D6 care au un indice terapeutic îngust.
Biodisponibilitatea everolimusului este crescută semnificativ odată cu utilizarea simultană a ciclosporinei (un inhibitor al CYP3A4 / glicoproteinei P).
Ciclosporina în microemulsie crește ASC everolimus cu 168% (46-365%) și Cmax cu 82% (25-158%), comparativ cu everolimus în monoterapie. La modificarea dozei de ciclosporină, poate fi necesară o ajustare a dozei de everolimus.
Semnificația clinică a efectului everolimusului asupra farmacocineticii ciclosporinei este minimă la pacienții cu transplant de rinichi și inimă cărora li se administrează ciclosporină sub formă de microemulsie.
Utilizarea everolimus după doze multiple de rifampicină (inductor CYP3A4) crește clearance-ul everolimusului de 3 ori, reduce Cmax cu 58% și ASC cu 63%.
Utilizarea combinată de everolimus cu rifampicină nu este recomandată.
Administrarea unei singure doze de everolimus cu atorvastatina (un substrat CYP3A4) sau pravastatina (un substrat al glicoproteinei P) nu are niciun efect clinic asupra farmacocineticii atorvastatinei, pravastatinei, everolimusului sau asupra bioreactivității plasmatice globale a HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, aceste rezultate nu iau în considerare efectul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Pacienții cărora li se administrează inhibitori de HMG-CoA reductază trebuie urmăriți pentru dezvoltarea rabdomiolizei și a altor evenimente adverse.
Inhibitorii moderați ai CYP3A4 și ai glicoproteinei P (fluconazol, eritromicină, verapamil, nicardipină, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) pot crește concentrația de everolimus în sânge.
Inductorii CYP3A4 (sunătoare, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, efavirenz, nevirapină) pot crește metabolismul everolimusului și pot scădea concentrațiile sanguine ale acestuia.
Sucul de grapefruit afectează activitatea citocromului P450 și a glicoproteinei P, de aceea trebuie evitată utilizarea simultană a acestuia cu everolimus.
În timpul tratamentului cu everolimus, vaccinarea poate fi mai puțin eficientă. Trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii.
Instrucțiuni Speciale. Tratamentul trebuie administrat numai de către medici cu experiență în terapia imunosupresoare după transplantul de organe și capabili să monitorizeze concentrațiile de everolimus din sângele integral.
La pacienții cu o concentrație bazală de 3 ng / ml sau mai mult, frecvența respingerii acute (rinichi și inimi) este mai mică decât la pacienții cu o concentrație bazală mai mică de 3 ng / ml.
Limita superioară recomandată pentru concentrația terapeutică de everolimus este de 8 ng/mL.
La pacienții cu insuficiență hepatică, cu utilizarea simultană a inductorilor și inhibitorilor puternici ai CYP3A4, la trecerea la alte LF și/sau dacă doza de ciclosporină este redusă semnificativ, este necesar să se controleze concentrația de everolimus în sânge.
Concentrațiile de everolimus sunt oarecum mai mici cu comprimatele dispersabile decât cu comprimatele convenționale.
Deoarece ciclosporina interacționează cu everolimus, o scădere a concentrației acestuia din urmă este posibilă dacă concentrația de ciclosporină este redusă semnificativ (concentrația bazală mai mică de 50 ng / ml).
Everolimus nu trebuie utilizat pe termen lung cu ciclosporină în doză completă. Reducerea dozei de ciclosporină este inițiată la 1 lună după transplantul renal, rezultând o îmbunătățire a funcției renale.
Concentrația recomandată de ciclosporină (2 ore după administrare): 0-4 săptămâni - 1000-1400 ng/ml; 5-8 săptămâni - 700-900 ng/ml; 9-12 săptămâni - 550-650 ng/ml; 13-52 săptămâni - 350-450 ng/ml. În acest caz, concentrația bazală de ciclosporină ar trebui să fie (ng / ml): luna 1 - 125-353; luna a 3-a - 46-216; luna a 6-a - 22-142; Luna a 12-a - 33-89.
Este foarte important (în perioada post-transplant timpurie) ca concentrațiile de everolimus și ciclosporină să nu scadă sub intervalul terapeutic, pentru a minimiza riscul de eșec. Înainte de a reduce doza de ciclosporină, trebuie clarificat faptul că concentrația de echilibru a everolimusului este de 3 ng / ml sau mai mult.
Există date limitate privind utilizarea everolimus atunci când concentrațiile bazale de ciclosporină sunt mai mici de 50 ng/ml sau când nivelurile ciclosporinei în faza de întreținere sunt mai mici de 350 ng/ml.
Dacă pacientul nu poate tolera o reducere a dozei de ciclosporină, atunci utilizarea ulterioară a everolimus trebuie reconsiderată.
La pacienţii cu transplant cardiac în faza de întreţinere, doza de ciclosporină trebuie redusă pentru a îmbunătăţi funcţia renală.
Dacă funcția renală se înrăutățește sau dacă CC este mai mică de 60 ml/min, este necesară o corecție a regimului de terapie. Doza de ciclosporină este stabilită pe baza concentrației sale bazale.
În cazul transplantului de inimă, există date limitate privind utilizarea everolimusului cu o concentrație bazală de ciclosporină mai mică de 175 ng/ml în primele 3 luni; mai puțin de 135 ng/ml — pentru luna a 6-a; mai puțin de 100 ng / ml - după 6 luni.
Everolimus este utilizat concomitent cu ciclosporina sub formă de microemulsie, basiliximab și corticosteroizi.
Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, ritonavir) și inductori (rifampicină, rifabutină) nu este recomandată decât dacă beneficiul așteptat depășește riscul potențial.
Este necesar să se controleze concentrația de everolimus în sânge în timpul utilizării cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 și după anularea acestora.
În timpul perioadei de tratament, starea pacienților trebuie monitorizată pentru a detecta neoplasmele cutanate; expunerea la radiații UV, lumina soarelui trebuie redusă la minimum, trebuie utilizată protecție solară adecvată. Riscul de neoplasme cutanate este asociat mai mult cu durata și intensitatea imunosupresiei decât cu utilizarea unui anumit medicament. Imunosupresia excesivă predispune la dezvoltarea infecțiilor, în special a celor oportuniste. Există rapoarte de infecții fatale și sepsis.
În termen de 3 luni de la transplant, se recomandă profilaxia infecției cu CMV (la pacienții cu risc crescut de a dezvolta infecție).
Utilizarea combinată de everolimus cu ciclosporină (microemulsie) crește colesterolul seric și trigliceridele, ceea ce poate necesita un tratament adecvat. Pacienții trebuie monitorizați pentru hiperlipidemie, tratați cu medicamente hipolipemiante dacă este necesar și trebuie să li se administreze o dietă adecvată.
În cazul depistarii hiperlipidemiei în numirea medicamentelor imunosupresoare, este necesar să se evalueze raportul risc/beneficiu.
Trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al continuării tratamentului cu everolimus la pacienţii cu hiperlipidemie refractară severă. Pacienții cărora li se administrează inhibitori de HMG-CoA reductază și/sau fibrați trebuie supravegheați pentru apariția reacțiilor adverse cauzate de medicamentele de mai sus.
În timpul tratamentului, toți pacienții sunt sfătuiți să monitorizeze funcția rinichilor. Cu o creștere a CC, problema corectării terapiei imunosupresoare (reducerea dozei de ciclosporină) ar trebui rezolvată.
Trebuie avută prudență atunci când utilizați alte medicamente care au un efect negativ asupra funcției renale. Există date limitate privind utilizarea everolimus la copiii supuși transplantului de rinichi.
La pacienții cu insuficiență hepatică, concentrația bazală de everolimus din sângele total trebuie monitorizată cu atenție.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 8 săptămâni după terminarea terapiei.