Efectul Warburg este tendința majorității celulelor canceroase de a produce energie în primul rând prin glicoliză foarte activă urmată de formarea acidului lactic [1] , mai degrabă decât prin glicoliză lentă și oxidare a piruvatului în mitocondrii folosind oxigen ca în majoritatea celulelor normale [2] [2] [ 2] 3] [4 ] ] . În celulele unei tumori maligne cu creștere rapidă , nivelul glicolizei este de aproape 200 de ori mai mare decât în țesuturile normale . În același timp, glicoliza rămâne de preferat chiar și în condițiile în care oxigenul este în exces.
Efectul a fost descoperit de Otto Heinrich Warburg în anii 1920. Numit după el de Ephraim Raker în 1974 [1] .
Otto Warburg credea că aceste modificări ale metabolismului sunt cauza fundamentală a cancerului ( ipoteza Warburg ) [5] . Astăzi se știe că principalele cauze ale transformării maligne a celulelor sunt mutațiile în oncogene și gene supresoare de tumori , iar efectul Warburg este considerat doar o consecință a acestor mutații [6] [7] .
În anii 1920, Otto Warburg și colegii săi au descoperit celule canceroase care au absorbit cantități mari de glucoză în comparație cu celulele din jur. De asemenea, glucoza a fost fermentată în lactat , în timp ce era suficient oxigen (o glicoliză aerobă ). De asemenea, sa subliniat că respirația celulară ar putea menține celula în viață. Concluzia de aici a fost că, pentru a ucide o celulă, privând-o de energie, este necesar să luați atât glucoză , cât și oxigen din ea. Mai târziu, în 1929, biochimistul englez Herbert Crabtree a continuat lucrările lui Warburg și a studiat eterogenitatea glicolizei în celulele canceroase. El a confirmat ceea ce a descoperit Warburg, dar a văzut și că proporția respirației celulare variază și că multe tumori prezintă cantități semnificative. Din aceasta, Crabtree a concluzionat nu numai că tumorile canceroase folosesc glicoliza anaerobă, ci că au și o oarecare variabilitate în fermentație, probabil datorită influențelor de mediu sau genetice.
Spre deosebire de constatările lucrărilor anterioare și din motive neclare pentru acești autori, Warburg a propus mai târziu că mitocondriile disfuncționale sunt rădăcina glicolizei anaerobe. Warburg a mai sugerat că acest eveniment este cauza principală a cancerului. Acest fenomen a fost numit efectul Warburg la începutul anilor 1970 de către Ephraim Racker , care a subliniat, de asemenea, că dovezile anterioare au arătat capacitatea tumorilor de a respira celular. Wrecker și-a dezvoltat propriile teorii despre originea efectului Warburg, variind de la dezechilibre ale pH-ului intracelular până la defecte ale activității ATPazei . Mai târziu, Racker, Jeffrey Fliehr și Morris Birnbaum au observat că glicoliza anaerobă este un proces controlat care poate fi reglat direct prin semnalizarea factorului de creștere. Până în acel moment, descoperirea oncogenelor a condus la concluzia că reglarea aberantă a semnalizării factorului de creștere este un eveniment declanșator în oncogeneză. Astfel, observațiile lor au adus o nouă semnificație ipotezei lui Warburg în biologia tumorilor canceroase. Cu toate acestea, până de curând a rămas neclar dacă efectul Warburg a fost un efect secundar în patogeneza cancerului. Studii genetice și farmacologice recente au arătat în mod convingător că efectul Warburg este necesar pentru creșterea tumorii. Revenind la studiile primare ale metabolismului tumoral, acum este clar că pot fi necesare atât glicoliza anaerobă, cât și metabolismul mitocondrial. De-a lungul acestei istorii, funcțiile Efectului Warburg au fost controversate. [opt]
Efectul Warburg poate fi pur și simplu rezultatul deteriorării mitocondriilor în timpul malignității, al adaptării la niveluri scăzute de oxigen sau rezultatul dezactivării genelor mitocondriale, deoarece multe dintre ele sunt implicate în declanșarea apoptozei , care altfel ar duce la moartea celulelor canceroase. Poate că efectul este pur și simplu o consecință a diviziunii celulare rapide. Deoarece glicoliza furnizează majoritatea elementelor de construcție necesare pentru diviziunea și creșterea celulelor, s-a sugerat că celulele canceroase (și celulele normale în proliferare) activează glicoliza în ciuda prezenței oxigenului pentru a se înmulți cu succes [9] . Dovada este detectarea glicolizei anaerobe active în celule cu expresie crescută a hexokinazei asociate mitocondriilor [10] , care este responsabilă pentru stimularea glicolizei. În cancerul de rinichi, același efect poate apărea datorită prezenței mutațiilor în supresorul tumoral Hippel-Lindau , care activează genele enzimelor glicolitice, inclusiv izoforma de îmbinare M2 a piruvat kinazei [11] .
În martie 2008, Lewis K. Cantley și colegii săi au anunțat că piruvat kinaza M2-PK, o izoformă a piruvat kinazei, este enzima responsabilă pentru efectul Warburg. M2-RK se găsește în toate celulele care se divid rapid și permite celulelor canceroase să consume glucoză într-un ritm accelerat; dacă celulele sunt forțate să treacă la forma normală a piruvat kinazei, inhibând sinteza tumorii M2-RK, atunci rata de creștere a acestora scade semnificativ. Oamenii de știință au recunoscut că chimia exactă a metabolismului glucozei ar fi probabil diferită în diferite forme de cancer, dar PKM2 a fost prezent în toate celulele canceroase testate. Această formă a enzimei nu se găsește în mod normal în țesutul sănătos, deși este evident necesară pentru reproducerea rapidă a celulelor, cum ar fi vindecarea rănilor sau hematopoieza [12] [13] .
Multe substanțe care inhibă glicoliza sunt în prezent[ când? ] face obiectul unor cercetări intense ca agenți anticancerigen [14] , inclusiv SB-204990, 2-deoxi-D-glucoză , 3-bromopiruvat , 5-tioglucoză și acid dicloroacetic . Sunt în desfășurare studii clinice pentru 2-deoxi-D-glucoză și acid dicloracetic [15] .
Acidul alfa-ciano-4-hidroxicinamic, un inhibitor cu moleculă mică al transportatorilor de monocarboxilați (prevenind acumularea de acid lactic în tumori), a fost folosit cu succes pentru a trata tumorile cerebrale în studii preclinice [16] [17] [18] [19] . Au fost dezvoltați inhibitori cu afinitate mare pentru transportorii de monocarboxilați. În prezent[ când? ] sunt în curs de studii clinice la AstraZeneca [20] .
Acidul dicloroacetic, un inhibitor cu moleculă mică al piruvat dehidrogenază kinazei mitocondriale, „suprimă” glicoliza in vitro și in vivo . Cercetătorii de la Universitatea din Alberta au sugerat în 2007 că acidul dicloroacetic poate avea un efect terapeutic împotriva multor tipuri de cancer [21] [22] .
S-a demonstrat in vitro că un nivel ridicat de glucoză accelerează răspândirea celulelor canceroase, în timp ce lipsa acesteia duce la apoptoză. Aceste rezultate au inițiat studii suplimentare ale efectului glucozei asupra creșterii tumorii. Datele clinice arată că o scădere a nivelului de glucoză din sânge în cancerul avansat este corelată cu o supraviețuire mai bună a pacientului [23] .
Per moleculă de glucoză, glicoliza anaerobă este o metodă ineficientă de sinteză a ATP în comparație cu cantitatea produsă de respirația mitocondrială. Cu toate acestea, rata metabolismului glucozei prin glicoliză anaerobă este mai mare, astfel încât producția de lactat din glucoză are loc de 10-100 de ori mai rapid decât oxidarea completă a glucozei în mitocondrii. De fapt, cantitatea de ATP sintetizată într-o anumită perioadă de timp este comparabilă cu orice formă de metabolism al glucozei. Astfel, o ipoteză rezonabilă că cancerul utilizează glicoliza anaerobă trebuie explicată prin diferența de cinetică.
Calculele teoretice care utilizează teoria evolutivă a jocurilor confirmă faptul că celulele cu viteze mai mari, dar producții mai mici de ATP pot obține un avantaj selectiv atunci când concurează pentru resurse energetice partajate și limitate. De fapt, micromediul tumoral are disponibilitate limitată de glucoză și concurează pentru nutrienți cu celulele stromale și imune. Studiul a mai arătat că atunci când schimbările în mediul celular au cauzat o creștere semnificativă a nevoii de ATP prin schimbarea nevoii de pompe cu membrană dependente de ATP, glicoliza anaerobă a crescut rapid și fosforilarea oxidativă a rămas constantă. Acest lucru oferă o justificare suplimentară că funcția efectului Warburg este de a sprijini producția rapidă de ATP, care poate fi ajustată rapid pentru a menține nivelul dorit de ATP.
În ciuda atractivității acestei propuneri, există dificultăți. Calcule empirice simple arată că cantitatea de ATP necesară pentru creșterea și diviziunea celulară poate fi mult mai mică decât cea necesară pentru întreținerea normală a celulelor. Astfel, cererea de ATP nu poate să-și atingă niciodată limita în timpul creșterii celulelor tumorale. În plus, mecanismele care sunt disponibile pentru alte tipuri de celule în cazurile de cerere rapidă de ATP sunt de asemenea prezente în celulele tumorale. De exemplu, sinteza rapidă a ATP din creatin kinazele din mușchii antrenați sau adenilat kinaza în timpul modificărilor hormonale este prezentă în majoritatea celulelor tumorale și ar trebui să poată satisface cererea de ATP. Astfel, sunt necesare studii suplimentare pentru a arăta dacă acest mecanism poate explica rolul glicolizei anaerobe. [opt]
Se presupune că efectul Warburg este un mecanism de adaptare pentru a sprijini cerințele biosintetice ale creșterii necontrolate. În acest scenariu, aportul crescut de glucoză este folosit ca sursă de carbon pentru procesele anabolice necesare pentru a susține diviziunea celulară. Acest exces de carbon este folosit pentru a genera nucleotide, lipide și proteine și poate fi direcționat prin mai multe căi de ramificare care provin din glicoliză. Un exemplu este scurgerea fluxului glicolitic în biosinteza serinei de către enzima fosfoglicerat dehidrogenază (PHGDH). Pe lângă utilizarea carbonului suplimentar din metabolismul glucozei pentru blocurile de construcție celulare, există acum și un argument că, în loc să limiteze rata sintezei ATP, celulele în proliferare au mai multă nevoie de recuperarea echivalenților sub formă de NADPH .
Un alt mecanism propus pentru a explica funcția de biosinteză a efectului Warburg este regenerarea NAD+ din NADH în etapa de piruvat la lactat, care completează glicoliza anaerobă. În acest scenariu, NADH, care este produs de gliceraldehidă fosfat dehidrogenază (GAPDH), trebuie consumat pentru a regenera NAD+ pentru a menține activitatea de glicoliză. Această viteză ridicată de glicoliză permite procese care pot, de exemplu, pompa 3-fosfoglicerat (3PG) la serină pentru producerea de NADPH și nucleotide prin metabolismul cu un singur carbon. Aceste ipoteze concluzionează că efectul Warburg menține un mediu metabolic care permite biosinteza rapidă pentru a susține creșterea și răspândirea.
În plus, alții au sugerat că glicoliza anaerobă este un compromis pentru a susține biosinteza. În aceste scenarii, o modalitate ineficientă de a crea ATP apare din necesitatea de a aproviziona căile anabolice cu materialele necesare. Aceste căi necesită o expresie crescută a genelor biosintetice, cum ar fi cele implicate în sinteza nucleotidelor și lipidelor și, ca rezultat, acest lucru se întâmplă prin limitarea utilizării mitocondriilor pentru a menține expresia ridicată a enzimelor biosintetice datorită cantității limitate de proteine disponibile. Un alt scenariu este că volumul fizic disponibil per celulă poate limita numărul de mitocondrii și, prin urmare, orice energie și biomasă care depășește capacitatea mitocondrială limitată trebuie obținută din glicoliză anaerobă. Acest concept a fost numit limitare a capacității de solvent. În ambele cazuri, efectul Warburg este o adaptare pentru a sprijini producția de biomasă în fața oportunităților limitate pentru generarea de ATP.
Atractia acestei sugestii se datorează parțial capacității sale de a oferi o explicație simplă pentru corelația aparentă dintre glicoliza anaerobă și creșterea celulelor canceroase. De asemenea, pare intuitiv pentru unii că căile de ramificare din glicoliză ar fi mai utilizate în timpul efectului Warburg, deoarece rata glicolizei este mai mare, iar producția de lactat în acest caz ar servi la regenerarea NAD+ pentru a permite glicolizei să continue. În plus, cerința pentru NADPH pentru formarea lipidelor poate fi rezumată într-o ecuație chimică foarte simplă care arată că necesarul pentru NADPH este mai mare decât pentru ATP pentru biosinteză.
Cu toate acestea, există limitări serioase la această funcție propusă a efectului Warburg. În primul rând, în timpul glicolizei anaerobe, cea mai mare parte a carbonului nu este reținută și este eliberată în schimb sub formă de lactat. De fapt, ecuația generală pentru conversia a 1 moleculă de glucoză în 2 molecule de lactat fără o creștere sau o pierdere totală de NAD+ și NADH nu lasă loc pentru biomasă. Adică, datorită stoichiometriei glicolizei, producția de biomasă se exclude reciproc cu producția de lactat, iar biosinteza nu poate fi explicată pentru regenerarea NAD+ numai prin lactat. Astfel, căile care duc la biosinteza glucozei apar în absența completă a producției de lactat, care este semnul distinctiv al efectului Warburg. De asemenea, în prezent[ când? ] se crede că mitocondriile sunt componente cheie ale programului de biosinteză, ale căror substraturi în ciclul TCA sunt utilizate pentru biosinteza nucleotidelor, aminoacizilor și lipidelor. În lumina acestor dovezi, rămâne dificil de înțeles cum efectul Warburg poate promova direct biosinteza.
Estimări recente ale proteomicei cantitative indică faptul că costul producerii unei proteine pentru efectuarea glicolizei anaerobe este enorm. De fapt, celulele donează până la 10% din întregul lor proteom și jumătate din genele lor metabolice pentru producerea de proteine implicate în glicoliză. În schimb, programele de biosinteză din celule necesită cantități mult mai mici de proteine. Astfel, costul de producere a proteinelor pentru glicoliza anaerobă este la fel de mare, dacă nu mai mare decât costul de producere a proteinelor pentru biosinteză. De asemenea, sugestia că funcția efectului Warburg este în biosinteză este contestată de faptul că funcțiile mitocondriale apar concomitent cu efectul Warburg și, prin urmare, limitarea activității mitocondriale nu pare să apară în timpul efectului Warburg. În cele din urmă, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a afla dacă efectul Warburg funcționează pentru a sprijini programele de biosinteză. [opt]
Spre deosebire de funcțiile celulare descrise mai sus, efectul Warburg poate reprezenta un avantaj pentru creșterea celulară într-un mediu multicelular. Acidificarea micromediului și alte interferențe metabolice sunt posibilități interesante. Metabolismul crescut al glucozei scade pH-ul în micromediu datorită secreției de lactat . Beneficiile potențiale ale acidificării pentru celulele canceroase sunt enorme. Ipoteza invaziei mediate de acid propune că ionii H+ eliberați din celulele canceroase difuzează în mediu și modifică interfața stromei tumorale, permițând o invazivitate crescută. Un studiu recent a arătat că lactatul derivat din tumori contribuie la polarizarea macrofagelor asociate cu țesuturile M2. De asemenea, disponibilitatea glucozei pare a fi rezultatul competiției directe dintre tumoră și limfocitele care infiltrează tumora. Nivelurile ridicate de glicoliză limitează disponibilitatea glucozei pentru limfocite, care necesită suficientă glucoză pentru funcțiile lor. Sprijinul pentru această propunere este o dovadă directă că direcționarea glicolizei anaerobe în tumori are avantajul suplimentar de a reduce absorbția de glucoză de către limfocite și, prin urmare, de a suprima funcția lor primară de ucidere a celulelor tumorale. Luate împreună, acest fapt sugerează că celulele tumorale pot comunica cu celulele sistemului imunitar pentru a susține imunitatea antitumorală.
Este probabil ca efectul Warburg să ofere un beneficiu general care menține un micromediu tumoral care promovează creșterea celulelor canceroase. Cu toate acestea, se crede că efectul Warburg este un eveniment precoce în oncogeneză, care este o consecință directă a unei mutații oncogene inițiale, cum ar fi KRAS în cancerul pancreatic sau BRAF în melanom, care apare astfel înainte de invazia celulară și în cancerele benigne și precoce. O altă problemă este că în condiții complet izolate de mediu, cum ar fi în faza de creștere a drojdiei unicelulare, efectul Warburg rămâne alegerea metabolismului energetic din glucoză. În general, aceste date sugerează că funcțiile non-celulare ale efectului Warburg sunt insuficiente pentru a explica pe deplin funcțiile acestuia. [opt]
Se presupune că efectul Warburg conferă funcția de semnalizare directă celulelor tumorale. Această sugestie este deosebit de atractivă, deoarece identifică un rol cauzal direct pentru metabolismul alterat al glucozei în promovarea tumorigenezei prin această transducție a semnalului care afectează alte procese celulare. Cele două domenii ale funcției de semnalizare sunt generarea și modularea speciilor reactive de oxigen (ROS) și modularea stării cromatinei. Alte studii au identificat mecanisme de semnalizare posibile suplimentare.
Menținerea unui echilibru adecvat al ROS este esențială. Cantitățile excesive de ROS dăunează membranelor celulare, acizilor nucleici și au alte efecte nocive. Nivelurile insuficiente de ROS perturbă procesele de transducție a semnalului care sunt benefice pentru proliferarea celulară, cum ar fi inactivarea fosfatazei și a omologului tensinei (PTEN) și a tirozin fosfatazelor. Efectul Warburg induce modificări ale potențialului redox al mitocondriilor, modificând în cele din urmă generarea de ROS.
Un factor important care determină potențialul redox în celule este NADH, care este disponibil în mitocondrii pentru transportul electronilor. Mecanismele celulare pentru menținerea homeostaziei redox au loc atunci când rata glicolizei fluctuează. Până la un anumit grad de glicoliză, naveta malat-aspartat prin mitocondrii este capabilă să restabilească dezechilibrul NADH. Cu toate acestea, atunci când ratele de glicoliză sunt mai mari decât cele care pot fi atinse cu naveta malat-aspartat, conversia piruvatului în lactat prin lactat dehidrogenază (LDH) este capabilă să regenereze NAD+. Acest proces poate afecta, de asemenea, homeostazia generării ROS prin afectarea concentrației de echivalenți reducători din mitocondrii.Această consecință a efectului Warburg poate fi direct implicată în îmbătrânirea indusă de oncogene (OR). SIR are o funcție celulară de supresie tumorală și un studiu recent a arătat că creșterea oxidării glucozei prin piruvat dehidrogenază (PDH) poate regla SVR. Această constatare arată că echilibrul redox al NADH poate contribui la rolurile de semnalizare directă în efectul Warburg.
În plus, căile metabolice care stimulează homeostazia redox sunt îmbunătățite împreună cu efectul Warburg. De exemplu, calea pentozei fosfat derivată din glicoliză generează NADPH. Metabolismul serinei, care este implicat în metabolismul cu un singur carbon, produce NADPH și glutation, care modulează nivelul ROS. Împreună, aceste rezultate oferă legături biochimice directe între glicoliza anaerobă și disponibilitatea ROS, care, la rândul său, poate afecta o varietate de procese de semnalizare.
Pe lângă semnalizarea prin ROS, relația de semnalizare dintre metabolismul glucozei și acetilarea histonelor a fost bine documentată. Starea structurii cromatinei este responsabilă pentru reglarea diferitelor funcții celulare, inclusiv repararea ADN-ului și transcripția genelor. S-a descoperit că acetil-CoA, un substrat pentru acetilarea histonelor, poate fi reglat de fluxul de glucoză. Cercetările au arătat că există o legătură directă între metabolismul celular și reglarea genelor de creștere și că nivelurile intracelulare de acetil-CoA pot reprezenta un mecanism larg conservat care contribuie la această legătură importantă. Activitatea ATP-citrat liazei, enzima responsabilă de conversia citratului în acetil-CoA, poate influența nivelurile de acetilare a histonelor. Niveluri crescute de acetil-CoA pot fi suficiente pentru a aduce celulele în faza de creștere prin acetilarea histonelor. Îndepărtarea glucozei sau reducerea ATP-citrat liază are ca rezultat pierderea acetilării pe mai multe histone și determină o scădere a transcripției genelor implicate în metabolismul glucozei. Acest lucru indică faptul că există o anumită relație între metabolismul glucozei și acetilarea histonelor. În sprijinul acestei idei, s-a descoperit că metabolismul glicolitic influențează structura cromatinei.
Pe lângă acetilarea histonelor, care răspunde la disponibilitatea glucozei în celule, deacetilarea poate fi influențată și de disponibilitatea nutrienților. Deacetilarea joacă un rol important în absorbția și semnalizarea nutrienților, deoarece activitatea unor deacetilaze este modulată de nivelurile de NAD+. Mai precis, raportul NAD+/NADH crește în condiții de deficit de nutrienți. Prin urmare, acetilarea și deacetilarea pot fi influențate de disponibilitatea nutrienților, indicând faptul că stările lor pot fi consecințe ale efectului Warburg. Aceste numeroase dovezi indică faptul că glicoliza are funcții de semnalizare celulară.
Cu toate acestea, dificultățile limitează și această speculație la a fi un mecanism general care aduce beneficii celulelor canceroase prin glicoliză anaerobă. O astfel de limitare este că este dificil de imaginat cum apare specificitatea moleculară printr-un mecanism global de semnalizare atât de brut. Spre deosebire, de exemplu, de semnalizarea factorului de creștere, în care legarea unui ligand de un substrat induce modificări ale activității conformaționale și enzimatice care afectează anumite procese celulare, mecanismul în care starea de semnalizare a glicolizei pentru alte procese celulare nu are surse evidente de specificitate. O altă limitare este că astfel de oferte nu sunt de obicei falsificabile. Aceasta înseamnă că este extrem de dificil să proiectăm experimente pentru a arăta definitiv că un mecanism de semnalizare specific, cum ar fi modularea structurii cromatinei, este direct dependent de starea metabolismului glucozei ca beneficiu cheie al glicolizei anaerobe. Un motiv pentru aceasta este că interacțiunea biochimică este rapidă, dar modificările fenotipice ale celulelor se dezvoltă într-un timp mult mai lung, rezultând mulți dintre factorii de confuzie care apar pe parcurs. Modelele genetice care ar putea testa aceste ipoteze sunt greu de imaginat, iar altor experimente le lipsește capacitatea de a testa dacă rezultatele celulare specifice apar prin astfel de mecanisme de semnalizare, mai degrabă decât prin mijloace indirecte. De asemenea, rămâne neclară măsura în care aceste caracteristici comune, cum ar fi homeostazia de semnalizare a ROS și organizarea structurii cromatinei, sunt evenimente cheie în oncogeneză. În viitor, o astfel de specificitate și capacitatea de a testa experimental aceste ipoteze pot proveni din observarea aspectelor cantitative ale mecanismului, așa cum s-a arătat în alte studii de transducție a semnalului. Experimentele care pot controla cu precizie nivelurile de acetil-CoA și ROS ar putea permite separarea multor dintre efectele ulterioare ale efectului Warburg. [opt]
Există și așa-numitul efect Warburg reversibil . În acest caz, celulele tumorale nu obțin energie din glicoliză, ci stimulează glicoliza în fibroblastele stromale adiacente , iar celulele tumorale însele obțin energie prin fosforilarea oxidativă și importul de metaboliți din fibroblaste. Deși această descoperire nu elimină posibilitatea ca efectul Warburg să apară în unele tipuri de tumori, ea a ridicat încă o dată necesitatea de a arunca o privire mai atentă asupra metabolismului tumorii [24] [25]
Reprogramarea metabolică este observată și în bolile neurodegenerative, bolile Alzheimer și Parkinson. Constă în intensificarea fosforilării oxidative - așa-numitul efect Warburg invers .
Utilizarea nutrienților se schimbă dramatic atunci când celulele primesc semnalul de proliferare. Modificările metabolismului fac posibilă îndeplinirea cerințelor biosintetice mari asociate cu asigurarea creșterii și diviziunii celulare. Modificarea enzimelor glicolitice care limitează viteza redirecționează metabolismul pentru a sprijini creșterea și proliferarea. Reprogramarea metabolică în celulele canceroase se datorează în mare măsură activării oncogene a căilor de transducție a semnalului și a factorilor de transcripție. Mecanismele epigenetice contribuie, de asemenea, la reglarea expresiei genelor metabolice în cancer. Reversul este, de asemenea, adevărat, cu dovezi acumulate care sugerează că modificările metabolice pot afecta epigenetica. Înțelegerea relației dintre metabolismul celulelor canceroase și epigenetică poate deschide noi căi pentru dezvoltarea strategiilor anticancer [26] .