Cumul (medicament)

Cumul ( latina târzie cumulatio - acumulare, din latină cumulo - acumula, întări) - acumularea unei substanțe biologic active (cumul material) sau efectele pe care aceasta le provoacă (cumul funcțional) cu expunerea repetată la substanțe medicinale și otrăvuri asupra organismului.

Cumulul de materiale (sinonim cu acumularea) este caracterizat cantitativ în studiul farmacocineticii , toxicocineticii.

Cumulul funcțional este detectat în timpul studiului cumulării, care face parte dintr-un studiu experimental de rutină a efectului toxic general al substanțelor farmacologice și al altor toxici. Studiul acțiunii toxice generale include [1] :

studiu de toxicitate acută - determinarea cantității de substanță care provoacă moartea animalelor cu o singură expunere;
studiul cumulativității - determinarea cantității de substanță care provoacă moartea animalelor în timpul expunerilor repetate;
studiu de toxicitate cronică - identificarea naturii otrăvirii cu expunere prelungită și determinarea dozelor sigure .

Scopul studiului cumulativității este de a clarifica natura acțiunii unei substanțe asupra organismului cu injecții repetate și selectarea dozelor pentru experimente cronice. Selecția se efectuează pe baza unei comparații a dozelor unei substanțe care provoacă moartea animalelor în timpul unei expuneri unice și repetate. Sub efectul cumulativ aici se înțelege întărirea [2] a acțiunii otravii la expunerea repetată.

Metode de cercetare

Pentru studiul cumulativității se folosesc diverse metode [2] , bazate pe contabilizarea morții animalelor în timpul expunerii repetate la substanța studiată. Se preferă adesea metoda lui Lim și colab., care face posibilă evaluarea într-un studiu nu numai a proprietăților cumulate ale unei substanțe atunci când afectează organismul, ci și a dezvoltării toleranței (dependenței) față de aceasta [2] [1] .

Schema de studiere a cumulului prin metoda toxicității subcronice conform Lim [3]

În primele patru zile, se administrează zilnic o doză de o zecime din DL 50 ( este doza care provoacă moartea a jumătate din lotul de animale; stabilită în timpul studiului toxicității acute). Apoi se mărește doza de 1,5 ori și se administrează următoarele patru zile. (După a opta doză, doza acumulată este o doză semi-letală.) Dacă este necesar, studiul este continuat în continuare, crescând doza de 1,5 ori nivelul precedent la fiecare patru zile până când jumătate dintre animale mor (de obicei 5 din 10). ). Calculați coeficientul de cumul: $DL_{50}$

$K_{k}={\frac {DL_{50;n}}{DL_{50;1}}},$

unde este coeficientul de cumulare, este doza letală medie acumulată după administrarea de n ori, este doza letală medie după o singură injecție. Când - se vorbește despre cumul (în sensul de a spori acțiunea otravii), dacă - despre toleranță. Estimarea calitativă (în cel mai bun caz ordinală) rezultată este utilizată în mod informal atunci când se planifica un experiment cronic. O alternativă este cuantificarea coeficientului de cumul, care face posibilă prezicerea probabilității de deces a animalelor atunci când se planifica studii de toxicitate cronică. $K_k$ $DL_{50;n}$ $DL_{50;1}$ $K_{k}<1$ $K_{k}>1$

Cuantificarea factorului de cumul [4]

Coeficientul de cumul ( k ) este definit ca proporția dintr-o substanță (sau efect) care continuă să își aibă efectul până în momentul administrării următoare, astfel încât secvența dozelor eficiente să fie prezentată ca: $D_{i}$

$D_{i}{=}D_{0}+k\cdot D_{i-1},i{=}0\cdots n,D_{-1}=0,$

unde este doza constantă sau variabilă administrată efectiv, ca în schema lui Lim. Probabilitatea morții animalelor dintr-o secvență de n +1 injecții este calculată ca probabilitatea de apariție a cel puțin unuia din totalitatea evenimentelor [5] : $D_0$

$P=1-\prod _{i=0}^{n}(1-p_{i}),$

unde - probabilitatea morții animalelor atunci când sunt expuse la o substanță într-o doză eficientă se determină din dependență Coeficientul de cumul din această definiție acționează ca măsură a relației dintre dozele administrate succesiv . Valoarea numerică a coeficientului de cumul este selectată astfel încât succesiunea să corespundă probabilității P obținută în experimentul privind studiul cumulativității. $p_{i}$ $D_{i}$ $p{=}\Phi (x),$ $\Phi (x)$ $D_0$ $D_{i}$

Calitativ, valoarea coeficientului în intervalul de la -1 la 0 poate fi interpretată ca dezvoltarea toleranței, 0 - ca absența dependenței între expunerile repetate la substanță, de la 0 și mai sus - ca cumul (mai mult de 1 - cumul în sensul restrâns al cuvântului). Estimarea rezultată poate fi utilizată pentru a determina riscul potențial de deces prin utilizarea unei substanțe în diferite doze și termeni sau, prin stabilirea unei probabilități acceptabile, pentru a determina modurile adecvate de administrare a substanței de testat. Evident, puterea predictivă a estimării este limitată la o anumită zonă în jurul punctului (doză, multiplicitate) la care a fost obținută valoarea experimentală a lui P în studiul cumulativității. De exemplu, este ușor de imaginat că, după ce a determinat dependența de alcool etilic într-un experiment pe termen scurt , nu ar trebui să se bazeze pe stabilitatea acestei calități atunci când este expus la doze mari într-un experiment pe termen lung.

Literatură

↑ 1 2 Ghid pentru studiul experimental (preclinic) al noilor substanțe farmacologice / Ed. R. U. Khabrieva. - Ed. a II-a. – M.: Medicină, 2005. – 832 p. – ISBN 5-225-04219-8
↑ 1 2 3 Metode de determinare a toxicității și pericolului substanțelor chimice (toxicometrie) / Ed. I. V. Sanotsky. – M.: Medicină, 1970. – 345 p.
↑ Lim RK, Rink KG, Glass HG, Soaje-Echague E. O metodă de evaluare a cumulării și toleranței prin determinarea dozelor medii eficiente acute și subcronice // Arh. Int. Pharmacodyn. Acolo. - 1961. - 130, 1 mar. - S. 336 353. . Preluat la 3 octombrie 2017. Arhivat din original la 29 mai 2016. (nedefinit)
↑ Tritek V. S., Gulyaev A. E. O metodă pentru determinarea coeficientului de cumulare într-un studiu toxicologic // Farmacologie experimentală și clinică. - 2011. - Nr. 3. - P. 35–36. . Preluat la 24 mai 2016. Arhivat din original la 11 iunie 2016. (nedefinit)
↑ Gmurman V. E. Teoria probabilității și statistica matematică: Manual pentru universități. – Ed. a 9-a. - M.: Şcoala superioară, 2003. - 479 p. – ISBN 5-06-004214-6