Netrinele sunt proteine implicate în ghidarea axonală . Numele este preluat din cuvântul sanscrit „netr” – „cel care conduce”. Există o conservare ridicată a genelor de netrină în rândul animalelor - de la nematode și muștele de fructe până la broaște și șoareci. Din punct de vedere structural, netrinele seamănă cu lamininele . Pe lângă reglarea neuromigrației în creierul în creștere , netrinele joacă, de asemenea, un rol în afara creierului prin reglarea aderenței celulare, motilității, proliferării, diferențierii și supraviețuirii. [2]
Direcția de creștere a axonilor depinde de concentrația de netrine. Deși mecanismul de control al axonilor nu este pe deplin înțeles, se știe că semnalul de creștere într-o direcție dată este mediat de receptorii UNC-40/DCC de pe suprafața celulei, iar semnalul care indică inhibarea creșterii în această direcție este mediat. de receptorii UNC 5. Netrinele acționează și ca factori de creștere , stimulând creșterea celulelor țintă. Șoarecii lipsiți de netrine nu pot forma comisura hipocampică sau corpul calos .
Un model propus pentru activitatea netrinelor în embrionul uman în curs de dezvoltare este că netrinele sunt produse de placa ventrală a tubului neural și sunt preluate de proteinele situate pe conurile de creștere a axonilor aparținând neuronilor organismului în curs de dezvoltare. Corpurile acestor neuroni rămân la locul lor în timp ce axonii lor cresc în direcția indicată de netrine, în cele din urmă conectându-se și făcând sinapsă cu alți neuroni din creierul embrionar . Unele cercetări sugerează că noii axoni urmează adesea căi deja așezate (în spatele axonilor mai vechi), mai degrabă decât să fie ghidați de netrine.
Toate netrinele constau din aproximativ 600 de aminoacizi și au o masă de aproximativ 70.000 amu . mânca.
Netrinele nematodului Caenorhabditis elegans , denumit UNC 6, au fost descrise pentru prima dată în 1990. Primele proteine omoloage ale vertebratelor au fost descoperite în 1994. Ei au ghidat axonii măduvei spinării rozătoarelor. În 2009, au fost descrise încă 5 netrine.
Netrinele sunt în principal proteine secretate care servesc ca semnale cu două funcții: atragerea unor neuroni și respingerea altora în timpul dezvoltării țesutului nervos. Ele sunt abundente în linia mediană a corpului la toate animalele cu simetrie bilaterală și pot servi ca semnale trimise la distanțe mari și mici în timpul formării țesutului nervos. În funcție de faptul că doresc să atragă sau să respingă axonii, netrinele interacționează cu receptorii DCC sau UNC 5. Structura secundară a netrinelor este foarte stabilă. Mai multe regiuni de netrină din porțiunea N-terminală sunt omoloage laminei. În zona adiacentă capătului C-terminal se observă cea mai diversă structură a diferitelor netrine. Capătul C-terminal conține diferiți aminoacizi care permit netrinei să interacționeze cu diferite proteine din matricea extracelulară sau de pe suprafața celulei. Diferențele structurale și funcționale în regiunile terminale au făcut posibilă identificarea diferitelor tipuri de netrine, cum ar fi netrin-1, netrin-3 și netrin-G.
Netrin-1 se găsește în celulele neuroepiteliale ale plăcii ventrale și în celulele regiunii ventrale a măduvei spinării, precum și în alte zone ale corpului, inclusiv mezodermul somatic, pancreasul și mușchiul cardiac. Principalele sale funcții sunt controlul axonilor, mișcarea neuronilor și morfogeneza structurilor ramificate. Șoarecii cu mutații în gena netrin-1 au fost deficienți în celulele creierului anterior și axonii comisurali ai neuronilor măduvei spinării. Netrin-3 este diferit de alte netrine. Există mult în sistemul nervos periferic în neuronii senzoriali, motorii și intercalari și puțin în sistemul nervos central. Studiile privind netrina-3 au arătat o capacitate redusă de a interacționa cu receptorii DCC în comparație cu netrina-1, sugerând că funcționează prin alți receptori. Netrin-G este secretat, dar rămâne legat de suprafața extracelulară prin glicozilfosfatidilinozitol (GPI-ancora). Netrin-G predomină în sistemul nervos central în zone precum talamusul și celulele mitrale ale bulbului olfactiv. Nu interacționează cu DCC și UNC-5, ci cu ligandul NGL-1. Două specii de netrin-G, netrin-G1 și netrin-G2, se găsesc numai la vertebrate. Se crede că aspectul lor a facilitat construirea creierului complex al vertebratelor.
Conurile de creștere situate la capătul axonilor sunt responsabile de alungirea axonilor în timpul dezvoltării neuronale în timpul embriogenezei. Alungirea are loc ca răspuns la factori trofici și alți factori de mediu. Netrinele sunt un astfel de factor. Studiile efectuate în multe organisme (inclusiv șoareci, șobolani, găini, nematodul Caenorhabditis elegans și Drosophila melanogaster) au arătat că netrinele sunt bifuncționale: ele pot acționa atât ca atractanți, cât și ca repellenți pentru creșterea axonală și pot acționa, de asemenea, ca celule din apropiere. precum și celor îndepărtați.
Studiile asupra sistemului nervos central la pui și rozătoare au arătat că netrina-1 este o parte extrem de importantă a sistemului de control al creșterii axonale. Cel mai important, a fost observată secreția de netrină-1 de către celulele specializate ale creierului embrionar. Pe linia mediană abdominală, netrina-1 este cel mai pronunțată, iar concentrația sa scade pe măsură ce se deplasează în direcția dorsală. Studii suplimentare la șoareci cu deficit de netrină au arătat că atunci când netrina se leagă de receptorul DCC de pe conul de creștere a axonilor, răspunsul de recrutare a axonilor este stimulat. Acest lucru este confirmat și de absența dezvoltării coeziunii ventrale a măduvei spinării la șoarecii observați. Rezultate similare au fost observate în experimentele cu omologul netrin-1 găsit la nematodul Caenorhabditis elegans. Același gradient de concentrație proteică se observă în celulele epidermice ale viermelui în curs de dezvoltare. Dovezile sugerează că acest gradient este important pentru acțiunea pe distanță lungă a UNC-6 în direcționarea mișcării inițiale a axonilor către linia mediană ventrală și că răspunsul de atragere este mediat de UNC-40. Pe măsură ce axonii ajung la linia mediană, concentrația de UNC-6 scade dramatic, semnalând că, după o dominație generală a creșterii în direcția dorsal-abdominală, UNC-6 este implicat în continuare în direcționarea axonilor către locuri mai specializate. Recent, oamenii de știință au descris multe mecanisme celulare prin care netrina-1 asociată DCC recrutează axonii prin cel puțin trei căi de semnalizare. În stadiul inițial al tuturor celor trei căi, netrina-1 induce homodimerizarea DCC, care declanșează o cascadă de semnalizare care duce la chemoatractie.
Studiile DCC pe vertebrate și UNC-40 Caenorhabditis elegans au arătat că repulsia axonilor este întotdeauna asociată cu receptorii UNC5. În același gradient ventral de linie mediană discutat mai sus, netrina-1 acționează ca un chimio-repelant pentru axonii neuronilor motori, direcționând creșterea lor dorsal (departe de linia mediană ventrală). Un număr mare de defecte au fost observate la Caenorhabditis elegans cu mutanți UNC-40; cu toate acestea, erorile în mișcarea axonală au fost mai pronunțate la nematozii cu mutații în genele UNC-5, indicând o asociere a omologului UNC-6 netrin-1 cu receptorii UNC-5, care singuri pot respinge axonii. Repulsia în sistemele chimioreflective cu rază scurtă de acțiune atât la vertebrate, cât și la nevertebrate are loc prin receptorii UNC-5, în timp ce sistemele cu rază lungă de acțiune necesită atât DCC (UNC-40 în Caenorhabditis elegans) cât și UNC-40.