Cicloadiția azidă-alchine

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită pe 29 aprilie 2016; verificările necesită 2 modificări .

Cicloadiția azidă-alchine  este o reacție între azide și alchine pentru a forma 1,2,3- triazoli .

Reacția a fost descrisă pentru prima dată de Michael în 1893, care a descoperit că încălzirea unei soluții eterice de fenilazidă și ester dimetilic al acidului acetilendicarboxilic într-o fiolă etanșă (8 ore la 100°C) are ca rezultat formarea unui triazol substituit [1] . Varianta necatalitică a reacției a fost investigată de Huisgen la începutul anilor 1960 ca parte a studiului reacțiilor de adiție 1,3-dipolară [2] [3] . În literatură, a fost numită reacția Huisgen .

În versiunea clasică, reacția se desfășoară conform mecanismului de adiție 1,3-dipolară care duce la formarea unui amestec de 1,4- și 1,5-disubstituiți izomeri de 1,2,3-triazoli:

Reacția a fost dezvoltată pe scară largă după descoperirea catalizei cuprului(I) în laboratoarele Meldal [4] și Sharpless [5] în 2002, devenind cea mai importantă reacție în cadrul conceptului de chimie click [6] . O versiune îmbunătățită, accelerată de tensiunea fragmentului ciclooctin, este o direcție promițătoare în studiul acestei reacții. Datorită modificărilor deschise, reacția a devenit una dintre reacțiile la clic .

Reacție catalizată cu cupru (CuAAC)

Cataliza cuprosă a fost raportată pentru prima dată în publicații independente de Morten Meldahl [4] și Barry Sharpless [5] . Versiunea catalitică a reacției nu decurge sincron, ci are un mecanism pas cu pas, prin urmare nu poate fi numită reacția Huisgen, deși un astfel de nume se găsește uneori în literatură. Prin introducerea unui catalizator, reacția a câștigat mai multe avantaje care i-au permis utilizarea în diverse aplicații biotehnologice și a devenit cunoscută prin acronimul CuAAC (Cu-catalyzed azide-alkyne cycloaddition).

Beneficii

Mecanism

Mecanismul treptat al reacției catalizate de cupru are loc prin formarea intermediară a acetilenurilor de cupru. Din acest motiv, numai alchinele terminale demonstrează reactivitate ridicată în această reacție. În același timp, atomul de cupru are un efect activator asupra azidei prin coordonarea acesteia, ceea ce determină și regioselectivitatea reacției. În plus, are loc formarea unui metalaciclu cu șase membri, care suferă o eliminare reductivă cu formarea unui derivat triazolil-cupru. Ca rezultat al hidrolizei acestuia din urmă, se formează 1,2,3-triazol 1,4-disubstituit. [opt]

Sisteme catalitice

Reacția se desfășoară în prezența diferitelor surse de Cu(I). Cu condiția ca reactanții să fie în soluție sau chiar într-un amestec agregat și ca cuprul cupros să nu fi dispărut ca urmare a disproporționării sau oxidării cu oxigenul atmosferic, se obțin de obicei produse cu randament ridicat. Pentru a menține constant o concentrație suficientă de Cu(I), compușii de Cu(II) sunt utilizați în prezența unui exces de agent reducător, care nu numai că generează Cu(I), dar și face reacția mai puțin receptivă la oxigen.

Pentru reacțiile care au loc într-un mediu apos, cel mai des este utilizat sistemul CuSO4 -  ascorbat de sodiu. O altă sursă de cupru monovalent sunt sărurile sale (CuBr, CuI). În acest caz, solvenții organici (tetrahidrofuran, piridină, DMSO, acetonitril etc.) acționează ca mediu. Pentru a crește solubilitatea acestor săruri, se folosesc complecși precum [Cu( CH3CN ) 4 ]PF6 , (EtO) 3P ·CuI. Dacă cuprul este utilizat direct în stare monovalentă, trebuie luate măsuri pentru izolarea reacției de oxigenul din aer, de exemplu prin efectuarea reacției într-o atmosferă inertă sau cu adăugarea unui agent reducător.

Mai rar, cantitățile catalitice de cupru monovalent sunt introduse prin reacția de compoziție cu Cu (0) și Cu (II), în timp ce firele de cupru, pulberile, nanoparticulele etc. servesc ca sursă de cupru cu valent zero. [9]

Triazolul ( TBTA ) [10] și alți liganzi [9] sunt utilizați pentru a accelera reacția și a stabiliza particulele catalitice .

Răspuns promovat de tensiune (SPAAC)

Accelerarea reacției poate fi realizată nu numai prin utilizarea unui catalizator, ci și prin creșterea reactivității alchinei. Această abordare a fost aplicată pentru a crea o cicloadiție azidă-alchină promovată de tulpină, SPAAC [11 ] . Introducerea ciclooctinei tensionate în reacția cu azide îmbunătățește cinetica reacției și face posibilă efectuarea cicloadiției în absența unui catalizator de cupru citotoxic.

Mecanism

Reacția se desfășoară ca o cicloadiție standard 1,3-dipolară cu o schimbare de electroni periciclică asincronă. Natura ambivalentă a 1,3-dipolului face imposibilă determinarea centrului electrofil și nucleofil în azidă, astfel încât imaginea direcției de tranziție a electronilor este lipsită de sens. Cu toate acestea, calculele arată că atomul de azot intern poartă cea mai mare sarcină negativă. [12]

Regioselectivitate

Deși reacția produce un amestec de doi triazoli regioizomeri, acesta nu este un dezavantaj semnificativ pentru majoritatea aplicațiilor actuale. Regioselectivitatea ridicată poate fi obținută folosind o reacție catalizată de cupru cu alchine terminale.

Dezvoltarea ciclooctinelor

ciclooctină Constanta vitezei de ordinul doi (M −1 s −1 )
OCT 0,0024
ALO 0,0013
MOFO 0,0043
DIFO 0,076
DIBO 0,057
BARAC 0,96
DIBAC (ADIBO) 0,31
DIMAC 0,0030
BCN 0,14-0,29

OCT a fost primul ciclooctin dezvoltat pentru o cicloadiție azidă-alchină fără cupru. [13] În timp ce alchinele liniare sunt nereactive la temperaturi fiziologice, OCT a reacționat ușor cu alchinele în condiții biologice fără a fi toxice. Cu toate acestea, avea o solubilitate scăzută în apă și cinetica abia le-a depășit pe cea a ligăturii Staudinger . ALO (aryl-less octyne) a fost dezvoltat ca o îmbunătățire , dar a răspuns lent. [paisprezece]

Ciclooctinele monofluorurate ( MOFO ) [14] și difluorurate ( DIFO ) [15] au fost create pentru a crește viteza de reacție prin introducerea atomilor de fluor care atrage electroni în poziția propargil. Fluorul este un grup acceptor convenabil atât în ​​ceea ce privește disponibilitatea sintetică, cât și inerția biologică. În special, nu poate forma un acceptor Michael, care dă reacții secundare cu nucleofilii biologici.

DIBO (dibenzocyclooctyne) a primit două inele benzenice fuzionate, ceea ce a condus la o creștere a stresului unghiular al fragmentului de ciclooctină. S-a sugerat că conjugarea fragmentelor arii cu legătura triplă ar crește reactivitatea compusului.

Adăugarea unei alte duble legături la ciclooctină a dus la compuși instabili, așa că grupul lui Bertozzi a propus ciclooctil BARAC (biarylazacyclooctynon) cu o legătură amidă care are o legătură dublă parțială din cauza rezonanței. În plus, adăugarea unui heteroatom la moleculă crește solubilitatea și îmbunătățește farmacocinetica moleculei. BARAC reacționează destul de repede cu azidele, așa că nu este necesară spălarea excesului de reactiv, ceea ce este critic în acele aplicații în care astfel de spălări sunt imposibile (monitorizarea în timp real a proceselor dinamice, etichetarea biomoleculelor din organisme). Deși BARAC este extrem de util, din cauza instabilității trebuie păstrat la 0°C într-un loc întunecat, în absența oxigenului. [16]

Modificările structurale ulterioare ale BARAC au ca rezultat DIBAC ( ADIBO ) cu obstacole mai puțin sterice la funcția alchină. [17] Un compus care combină prezența unui inel benzenic conjugat și a doi atomi de fluor în poziția propargil ( DIFBO , difluorobenzociclooctilă) s-a dovedit a fi instabil. [optsprezece]

Problemele legate de utilizarea DIFO în studiile in vivo la șoareci pot ilustra dificultatea de a genera răspunsuri bioortogonale. Deși DIFO a fost foarte reactiv în modificarea celulelor, a avut rezultate slabe la șoareci din cauza legării de albumina serică. Hidrofobicitatea ciclooctinei este motivul interacțiunii sale cu membranele celulare și proteinele serice , ceea ce reduce foarte mult concentrațiile sale disponibile. DIMAC (dimethoxyazacyclooctyne) a fost propus ca un analog solubil în apă cu polaritate crescută și farmacocinetică îmbunătățită .

Au fost testate și alte metode pentru crearea unui stres suplimentar în ciclul ciclooctinei. În special, rezultate bune au fost arătate de BCN (biciclononina), în care acest efect a fost obținut prin introducerea unui inel condensat cu trei membri în moleculă. [19]

Reacție catalizată cu ruteniu (RuAAC)

Reacția de cicloadiție azidă-alchine catalizată de complecșii de ruteniu ( RuAAC ) conduce la formarea triazolilor 1,5-disubstituiți [20] . O diferență importantă față de CuAAC este posibilitatea de a sintetiza triazoli complet substituiți, deoarece alchinele disubstituite pot participa și ele la această reacție. Cp*RuCI( PPh3 ) 2 , Cp*Ru(COD) şi Cp*[RuCI4 ] sunt utilizaţi în mod obişnuit ca catalizatori . De asemenea, sunt utilizați catalizatori care conțin ligand de ciclopentadienil (Cp), cu toate acestea, cele mai bune rezultate sunt obținute cu participarea ligandului de pentametilciclopentadienil (Cp*).

Mecanism

Mecanismul propus include formarea speciilor catalitice active [Cp*RuCl], după care liganzii sunt schimbați cu azidă și alchină, adăugarea oxidativă cu formarea unui rutenaciclu și eliminarea reductivă cu formarea unui produs triazol. În acest proces, atomul de azot formează o legătură cu atomul de carbon mai accesibil al alchinei, ceea ce determină regioselectivitatea reacției [21] .

Reacție catalizată cu argint (AgAAC)

Reacția de cicloadiție azidă-alchină poate fi catalizată de complexele P,O de argint (I) cu formarea predominantă de triazoli 1,4-disubstituiți la temperatura camerei. Sărurile de argint(I) nu catalizează această reacție. [22] [23]

Note

  1. ↑ Michael A. Ueber die Einwirkung von Diazobenzolimid auf Acetylendicarbonsaureethylester  (germană)  // J. Prakt. Chim. - 1893. - Bd. 48 . — S. 94–95 .
  2. ↑ Huisgen R. 1,3-Dipolar Cycloadditions. Trecut și viitor  (engleză)  // Angew. Chim. Int. Ed. - 1963. - Vol. 2 , nr. 10 . — P. 565–598 . - doi : 10.1002/anie.196305651 .
  3. ↑ Huisgen R. Kinetics and Mechanism of 1,3-Dipolar Cycloadditions   // Angew . Chim. Int. Ed. - 1963. - Vol. 2 , nr. 11 . — P. 633–645 . - doi : 10.1002/anie.196306331 .
  4. ↑ 1 2 Tornøe CW, Christensen C., Meldal M. Peptidotriazoles on Solid Phase: [1,2,3]-Triazoles by Regiospecific Copper ( I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides   // J. Org. Chim. - 2002. - Vol. 67 , nr. 9 . — P. 3057–3064 . - doi : 10.1021/jo011148j . — PMID 11975567 .
  5. ↑ 1 2 Rostovtsev VV, Green LG, Fokin VV, Sharpless KB A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective “Ligation” of Azides and Terminal Alkines  (English)  // Angew. Chim. Int. Ed. - 2002. - Vol. 41 , nr. 14 . — P. 2596–2599 . - doi : 10.1002/1521-3773(20020715)41:14<2596::AID-ANIE2596>3.0.CO;2-4 . — PMID 12203546 .
  6. ↑ Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB Faceți clic pe Chimie: Funcție chimică diversă din câteva reacții bune   // Angew . Chim. Int. Ed. - 2001. - Vol. 40 , nr. 11 . — P. 2004–2021 . - doi : 10.1002/1521-3773(20010601)40:11<2004::AID-ANIE2004>3.0.CO;2-5 . — PMID 11433435 .
  7. ↑ Brase S., Banert K. Organic Azides: Syntheses and Applications. - Wiley, 2009. - S. 270. - 536 p. - ISBN 978-0-470-51998-1 .
  8. ↑ Wu P., Fokin VV Catalytic Azide–Alkyne Cycloaddition: Reactivitate and Applications  //  Aldrichimica Acta. - 2007. - Vol. 40 , nr. 1 . — P. 7–17 .
  9. ↑ 1 2 Meldal M., Tornøe CW Cu-Catalyzed Azide#Alkyne Cycloaddition   // Chem . Rev. - 2008. - Vol. 108 , nr. 8 . — P. 2952-3015 . - doi : 10.1021/cr0783479 .
  10. ↑ Chan TR, Hilgraf R., Sharpless KB, Fokin VV Polytriazoles as Copper(I)-Stabilizing Ligands in Catalysis   // Org . Lett. - 2004. - Vol. 6 , nr. 17 . — P. 2853–2855 . - doi : 10.1021/ol0493094 .
  11. ↑ Baskin JM, Prescher JA, Laughlin ST, Agard NJ, Chang PV, Miller IA, Lo A., Codelli JA, Bertozzi CR Copper-free click chemistry for dynamic in vivo imaging   // Proc . Natl. Acad. sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. - 2007. - Vol. 104 , nr. 43 . — P. 16793–16797 . - doi : 10.1073/pnas.0707090104 . — PMID 17942682 .
  12. ↑ Gold B., Shevchenko NE, Bonus N., Dudley GB, Alabugin IV Selective Transition State Stabilization via Hyperconjugative and Conjugative Assistance: Stereoelectronic Concept for Copper-Free Click Chemistry  //  J. Org. Chim. - 2012. - Vol. 77 , nr. 1 . — P. 75–89 . doi : 10.1021 / jo201434w . — PMID 22077877 .
  13. ↑ Agard NJ, Prescher JA, Bertozzi CR A Strain-Promoted [3 + 2] Azide-Alkyne Cycloaddition for Covalent Modification of Biomolecules in Living Systems  //  J. Am. Chim. soc. - 2004. - Vol. 126 , nr. 46 . — P. 15046–15047 . - doi : 10.1021/ja044996f . — PMID 15547999 .
  14. ↑ 1 2 Agard NJ, Baskin JM, Prescher JA, Lo A., Bertozzi CR Un studiu comparativ al reacțiilor bioortogonale cu azide  //  ACS Chem. Biol. - 2006. - Vol. 1 , nr. 10 . — P. 644–648 . - doi : 10.1021/cb6003228 . — PMID 17175580 .
  15. ↑ Codelli JA, Baskin JM, Agard NJ, Bertozzi CR Ciclooctyne difluorinate de a doua generație pentru chimie clic fără cupru  //  J. Am. Chim. soc. - 2008. - Vol. 130 , nr. 34 . — P. 11486–11493 . - doi : 10.1021/ja803086r . — PMID 18680289 .
  16. ↑ Jewett JC, Sletten EM, Bertozzi CR Rapid Cu-Free Click Chemistry with Readily Synthesized Biarylazacyclooctynones  //  J. Am. Chim. soc. - 2010. - Vol. 132 , nr. 11 . — P. 3688–3690 . - doi : 10.1021/ja100014q . — PMID 20187640 .
  17. ↑ Kuzmin A., Poloukhtine A., Wolfert MA, Popik VV Surface Functionalization Using Catalyst-Free Azide-Alkyne Cycloaddition   // Bioconjugate Chem . - 2010. - Vol. 21 , nr. 11 . — P. 2076–2085 . doi : 10.1021 / bc100306u . — PMID 20964340 .
  18. ↑ Sletten EM, Nakamura H., Jewett JC, Bertozzi CR Difluorobenzocyclooctyne: Synthesis, Reactivity, and Stabilization by β-Cyclodextrin  //  J. Am. Chim. soc. - 2010. - Vol. 132 , nr. 33 . - P. 11799-11805 . doi : 10.1021 / ja105005t . — PMID 20666466 .
  19. ^ Dommerholt J., Schmidt S., Temming R., Hendriks LJA, Rutjes FPJT, van Hest JCM, Lefeber DJ, Friedl P., van Delft FL Biciclononii ușor accesibile pentru etichetarea bioortogonală și imagistica tridimensională a celulelor vii  .)  / / Angew. Chim. Int. Ed. - 2010. - Vol. 49 , nr. 49 . — P. 9422–9425 . - doi : 10.1002/anie.201003761 . — PMID 20857472 .
  20. ^ Zhang L., Chen X., Xue P., Sun HHY , Williams ID, Sharpless KB, Fokin VV, Jia G. Ruthenium-Catalyzed Cycloaddition of Alkynes and Organic Azides  //  J. Am. Chim. soc. - 2005. - Vol. 127 , nr. 46 . — P. 15998–15999 . - doi : 10.1021/ja054114s . — PMID 16287266 .
  21. ↑ Boren BC, Narayan S., Rasmussen LK, Zhang L., Zhao H., Lin Z., Jia G., Fokin VV Ruthenium-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition: Scope and Mechanism  //  J. Am. Chim. soc. - 2008. - Vol. 130 , nr. 44 . — P. 8923–8930 . doi : 10.1021 / ja0749993 . — PMID 18570425 .
  22. ↑ McNulty J., Keskar K., Vemula R. The First Well-Defined Silver(I)-Complex-Catalyzed Cycloaddition of Azides onto Terminal Alkynes at Room Temperature   // Chem . EURO. J. - 2011. - Vol. 17 , iss. 52 . — P. 14727–14730 . - doi : 10.1002/chem.201103244 .
  23. ^ McNulty J., Keskar K. Discovery of a Robust and Efficient Homogeneous Silver(I) Catalyst for the Cycloaddition of Azides on Terminal Alkynes  //  Eur. J. Org. Chim. - 2012. - Vol. 2012 , iss. 28 . - P. 5462-5470 . - doi : 10.1002/ejoc.201200930 .