Situri fragile ale cromozomilor sau situri fragile (din engleză fragile - fragile, fragile) - secțiuni de cromozomi umani , predispuse la formarea de rupturi, care sunt detectate prin analiza citogenetică a preparatelor cromozomilor metafazici . Există locuri rare , sau moștenite și normale , sau constitutive, fragile. Locurile fragile se găsesc în toți cromozomii umani; în general, există aproximativ o sută de ele [1] . Natura moleculară a acestui fenomen nu este încă cunoscută.
Locurile fragile sunt desemnate în funcție de segmentul cromozomial în care se află, de exemplu, locul fragil asociat cu sindromul Martin-Bell este desemnat fra(X)(q27.3) . În plus, există nume pentru situri fragile aprobate de comitetul de nomenclatură HUGO . De exemplu, site-ul fragil menționat mai sus fra(X)(q27.3) se numește FRAXA, ceea ce înseamnă „loc fragil pe cromozomul X la locusul A”, litera „A” indicând că acesta a fost primul loc fragil descris pentru cromozom. X [2 ] .
Fenomenul de fragilitate crescută a cromozomilor în anumite locuri a fost descoperit în anii 70 ai secolului XX. În analiza citogenetică a cromozomilor de metafază la unii indivizi, s-a constatat că în majoritatea celulelor analizate aceeași regiune cromozomală a avut o pauză sau un decalaj în colorare. Frecvența de apariție a siturilor fragile individuale în populație nu depășește de obicei 5% [2] . Siturile fragile moștenite sunt caracterizate de moștenirea mendeliană [1] . Identificarea majorității siturilor fragile moștenite este facilitată de cultivarea in vitro a celulelor într- un mediu sărăcit în acid folic .
Majoritatea locurilor fragile moștenite nu sunt asociate cu nicio patologie semnificativă clinic, în afară de site-ul de fragilitate moștenit FRAXA, care este observată la pacienții cu sindrom X fragil (sindromul Martin-Bell ). Înainte de dezvoltarea metodelor genetice moleculare, diagnosticul la pacienții cu sindrom Martin-Bell a fost verificat prin prezența unui situs fragil în locusul Xq27.3 [3] . Situl fragil moștenit FRAXA este situat în regiunea 5’-netradusă a genei FMR1 și conține o repetare a tripleților CHG. Lungimea anormală a acestei repetări la pacienți determină hipermetilarea promotorului genei FMR1 și, ca urmare, o încălcare a expresiei genei [4] .
Locurile fragile constitutive sunt rupturi și goluri în colorarea cromozomilor care apar la anumite locuri cromozomiale din celule la toți indivizii aflați sub stres moderat de replicare, cum ar fi concentrații scăzute de inhibitori ai replicării ADN [5] . Aceasta este o clasă mult mai largă de site-uri de fragmente în comparație cu site-urile moștenite.
Locurile fragile constitutive prezintă un interes deosebit deoarece sunt „puncte fierbinți” pentru rearanjamente cromozomiale în diferite tipuri de cancer. Cel mai frapant exemplu este situl fragil FRA3B situat în segmentul cromozomial 3p14.2. Acest loc fragil se găsește în gena supresoare de tumori FHIT , care este adesea pierdută în tumorile diferitelor locuri, inclusiv cancerele de colon, cap-gât, plămâni și sân [2] .
Natura fenomenului de fragilitate a cromozomilor nu este pe deplin înțeleasă. Se știe că situsurile fragile constitutive sunt de obicei asociate cu replicarea tardivă a cromatinei [6] . Ele se găsesc adesea în gene foarte lungi (aproximativ 1 milion de perechi de baze sau mai mult), cum ar fi FHIT și WWOX [7] . Multe locuri comune de fragilitate sunt specifice țesuturilor. Studii recente au legat fragilitatea cromozomilor de o deficiență a originilor de replicare în aceste regiuni. Se presupune că insuficiența situsurilor de inițiere la sfârșitul fazei S a ciclului celular poate duce la incompletitudinea locală a procesului de replicare în timpul stresului replicativ și la formarea de ruperi dublu catenare de ADN în unele cazuri [8] .