Receptorii Eph

Receptorii Eph sunt un grup de receptori aparținând familiei de receptori tirozin kinazei care leagă ephrinele (Eph). Împreună cu liganzii , ei sunt implicați în procesele responsabile de dezvoltarea embrionară a organismului, de exemplu, în segmentare [1] , ghidare axonală [2] , migrare celulară . De asemenea, sunt implicați în procese care au loc în organismul adult, precum potențarea pe termen lung [3] , angiogeneza [4] , diferențierea celulelor stem și formarea de tumori canceroase (dacă nu funcționează corect) [5] . Atât receptorii, cât și liganzii sunt proteine ​​​​de membrană și interacționează prin contact direct celular.

Istoricul descoperirilor

Receptorii Eph au fost descoperiți în 1987 în cursul cercetărilor privind căutarea tirozin kinazelor care joacă un posibil rol în dezvoltarea tumorilor canceroase. Și-au primit numele în onoarea celulelor de carcinom hepatocelular care produc eritropoietina ( e rythropoietin -producing h epitocellular carcinom cell), din care a fost izolată prima dată gena care codifică Eph [6] . Inițial, acești receptori transmembranari au fost considerați „receptori orfani”, adică. substanțe care nu au liganzi cunoscuți și îndeplinesc funcții necunoscute și a trecut ceva timp înainte ca posibilele lor funcții să fie dezvăluite [7] .

Clasificare

Receptorii Eph sunt împărțiți în două clase: EphA și EphB. Prima dintre ele se leagă de efrina-A atașată de ancora GPI , al doilea - de efrina-B încorporată în membrană [8] . Familia receptorilor Eph include 16 proteine ​​(lista este dată mai jos), dintre care 14 lucrează în corpul uman (EphA1-8 + EphA10 și EphB1-4 + EphB6) [9] . Receptorii se leagă în principal de propria lor clasă de ephrine, dar, de exemplu, ephrin-B3 poate activa EphA4 și ephrin-A5 poate activa EphB2 [10] .

Lista receptorilor Eph izolați din organisme animale:

Structura receptorului

Domeniul extracelular al receptorului este format din trei motive: unul bogat în cisteină și două similare cu fibronectina de tip III. Este responsabil pentru legarea ligandului. Regiunea intracelulară constă dintr-un domeniu tirozin kinază, un motiv alfa steril și un domeniu de legare PDZ [3] [11] . El este responsabil pentru semnalizare.

Funcții

Semnalizare bidirecțională

Spre deosebire de alți receptori cu activitate tirozin kinazei, receptorii Eph pot declanșa o cascadă de semnalizare nu numai în celula „propria”, ci și în celula cu efrină pe suprafața sa (semnal invers). Rolul semnalizării bidirecționale nu este încă pe deplin înțeles, dar este clar că acest mod unic de semnalizare permite Eph și ligandului său să aibă efecte opuse asupra supraviețuirii conului de creștere [12] , și provoacă, de asemenea, separarea populațiilor de efrină. -sintetizarea celulelor și celulelor care sintetizează receptorii Eph. [13] .

Segmentare

Segmentarea este unul dintre procesele cheie ale embriogenezei , prezent la majoritatea nevertebratelor și a tuturor vertebratelor, în urma căruia corpul este împărțit în secțiuni funcționale. În creierul romboid, acest proces este strict definit, dar în mezodermul paraxial ( somiți ), este constant, adaptativ și corectat pe toată perioada de creștere a organismului. Aici se evidențiază diferitele tipuri de Eph și ephrins. În timpul experimentelor, s-a constatat că reglarea Eph joacă un rol cheie în formarea și menținerea granițelor dintre segmente [14] . Studiile efectuate pe peștele Danio rerio cu expresia parțial dezactivată a genelor care codifică Eph și ligandul său au arătat că încetarea sintezei acestor substanțe duce la formarea limitelor segmentelor în locuri greșite și, în unele cazuri, la absența acestor limite. cu totul [15] .

Ghid axonal

Pe măsură ce sistemul nervos se dezvoltă, structurarea conexiunilor nervoase este realizată de molecule de ghidare care direcționează axonul celulei nervoase în creștere către țintă. Perechea ephrin/Eph reglează ghidarea axonală, de obicei reducând numărul de conuri de creștere a axonilor și sperie axonul migrator din zona de interacțiune receptor-ligand [12] [16] . Cel mai adesea, Eph determină resorbția conului de creștere, în timp ce efrina (în timpul trecerii unui semnal invers), dimpotrivă, provoacă conservarea acestuia [12] [17] .

Migrarea celulelor

Pe lângă ghidarea axonală, receptorii Eph sunt implicați în migrarea celulelor crestei neurale în timpul gastrulației [18] . Astfel, în dezvoltarea embrionară a șoarecilor și găinilor, acest proces este parțial reglat de receptorii EphB. Mecanisme similare au fost observate în creierul romboid uman. Ele sunt prezente și la viermi: la C. elegans , dezactivarea genei vab-1 , care codifică receptorul Eph, și vab-2 , care codifică efrina corespunzătoare receptorului, a dus la modificări în două procese de migrare celulară la nivelul o dată [19] [20] .

Angiogeneza

Receptorii Eph joacă un rol important în angiogeneză și în general în procesele de apariție și dezvoltare a sistemului circulator . Fără ele, aceste procese sunt perturbate. Cel mai probabil, Eph contribuie la distrugerea unei părți a endoteliului venulelor și arteriolelor și la diferențierea celulelor mezenchimale în pericite , stimulând formarea rețelelor capilare,

Dispunerea vaselor de sânge necesită coordonarea celulelor endoteliale și a celulelor mezenchimale accesorii, care apar în mai multe faze, pentru a forma rețele complexe fără de care un sistem circulator funcțional nu ar putea exista [21] . Particularitățile lui Eph și liganzii lor îi fac practic indispensabili pentru astfel de sarcini. La embrionii de șoarece, eliberarea EphA1 a fost observată în mezoderm și celulele pre-endocardice, răspândindu-se ulterior în aorta dorsală, apoi în vena cefalică primară, vasele somite și vasculatura renală a membrelor, în concordanță cu un rol în angiogeneză. Diferite tipuri de EphA au fost, de asemenea, găsite în peretele interior al aortei, mugurii arterelor branchiale, vena ombilicală și endocard. [21] Secreția complementară de EphB2/efrin-B4 a fost identificată în endoteliul arterial în curs de dezvoltare și EphB4 în endoteliul venos [22] . Astfel, perechea Eph/ephrin controlează separarea celulelor endoteliale arteriale și venoase și stimulează formarea rețelelor capilare.

Note

  1. ↑ Davy A., Soriano P. Ephrin semnaling in vivo: look both ways   // Dev . Din. : jurnal. - 2005. - ianuarie ( vol. 232 , nr. 1 ). - P. 1-10 . - doi : 10.1002/dvdy.20200 . — PMID 15580616 .
  2. ↑ Egea J., Klein R. Bidirectional Eph-ephrin signaling during axon guidance  // Trends Cell Biol  . : jurnal. - 2007. - Mai ( vol. 17 , nr. 5 ). - P. 230-238 . - doi : 10.1016/j.tcb.2007.03.004 . — PMID 17420126 .
  3. ↑ 1 2 Kullander K., Klein R. Mecanisms and functions of Eph and ephrin signaling   // Nat . Rev. Mol. Biol celular.  : jurnal. - 2002. - iulie ( vol. 3 , nr. 7 ). - P. 475-486 . - doi : 10.1038/nrm856 . — PMID 12094214 .
  4. ↑ Kuijper S., Turner CJ, Adams RH Reglarea angiogenezei prin interacțiuni Eph-ephrin  // Trends Cardiovasc  . Med. : jurnal. - 2007. - iulie ( vol. 17 , nr. 5 ). - P. 145-151 . - doi : 10.1016/j.tcm.2007.03.003 . — PMID 17574121 .
  5. ↑ Genander M., Frisén J. Ephrins and Eph receptors in stem cells and cancer   // Curr . Opinează. Biol celular.. - Elsevier , 2010. - Octombrie ( vol. 22 , nr. 5 ). - P. 611-616 . - doi : 10.1016/j.ceb.2010.08.005 . — PMID 20810264 .
  6. ↑ Murai KK, Pasquale EB „Semnalizarea eficientă: înainte, invers și diafonie”  //  Journal of Cell Science : jurnal. — Compania de biologi, 2003. — iulie ( vol. 116 , nr. Pt 14 ). - P. 2823-2832 . - doi : 10.1242/jcs.00625 . — PMID 12808016 .
  7. ↑ Flanagan JG, Vanderhaeghen P. The ephrins and Eph receptors in neural development   // Annu . Rev. neurosci.  : jurnal. - 1998. - Vol. 21 . - P. 309-345 . - doi : 10.1146/annurev.neuro.21.1.309 . — PMID 9530499 .
  8. ↑ Eph Nomenclature Committee. Nomenclatură unificată pentru receptorii familiei Eph și liganzii acestora, ephrins  (engleză)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1997. - August ( vol. 90 , nr. 3 ). - P. 403-404 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)80500-0 . — PMID 9267020 .
  9. ↑ Pitulescu ME, Adams RH Eph  / ephrin molecules--a hub for signaling and endocytosis  // Genes Dev.  : jurnal. - 2010. - noiembrie ( vol. 24 , nr. 22 ). - P. 2480-2492 . - doi : 10.1101/gad.1973910 . — PMID 21078817 .
  10. ↑ Himanen JP, Chumley MJ, Lackmann M., Li C., Barton WA, Jeffrey PD, Wearing C., Geleick D., Feldheim DA, Boyd AW, Henkemeyer M., Nikolov DB Respingerea discriminării de clasă: ephrin-A5 se leagă de și activează semnalizarea receptorului EphB2   // Nat . neurosci.  : jurnal. - 2004. - Mai ( vol. 7 , nr. 5 ). - P. 501-509 . - doi : 10.1038/nn1237 . — PMID 15107857 .
  11. ↑ Himanen JP Structuri ectodomaine ale receptorilor Eph  (engleză)  // Semin. celldev. Biol. : jurnal. - 2012. - Februarie ( vol. 23 , nr. 1 ). - P. 35-42 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.10.025 . — PMID 22044883 .
  12. ↑ 1 2 3 Marquardt T., Shirasaki R., Ghosh S., Andrews SE, Carter N., Hunter T., Pfaff SL Coexpressed EphA receptors and ephrin-A liganzis media act opuse on growth cone navigation from distincte membrane  domains.)  // Celula  : jurnal. - Cell Press , 2005. - Aprilie ( vol. 121 , nr. 1 ). - P. 127-139 . - doi : 10.1016/j.cell.2005.01.020 . — PMID 15820684 .
  13. ↑ Jørgensen C., Sherman A., Chen GI, Pasculescu A., Poliakov A., Hsiung M., Larsen B., Wilkinson DG, Linding R., Pawson T. Cell-specific information processing in segregating populations of Eph receptor ephrin -exprimarea celulelor  (engleză)  // Science : journal. - 2009. - Decembrie ( vol. 326 , nr. 5959 ). - P. 1502-1509 . - doi : 10.1126/science.1176615 . — PMID 20007894 .
  14. ↑ Holder N., Klein R. Eph receptors and ephrins: effectors of morphogenesis  //  Development : journal. - 1999. - Mai ( vol. 126 , nr. 10 ). - P. 2033-2044 . — PMID 10207129 .
  15. ↑ Durbin L., Brennan C., Shiomi K., Cooke J., Barrios A., Shanmugalingam S., Guthrie B., Lindberg R., Holder N. Semnalizarea Eph este necesară pentru segmentarea și diferențierea somitelor  . )  / / Genes Dev.  : jurnal. - 1998. - octombrie ( vol. 12 , nr. 19 ). - P. 3096-3109 . doi : 10.1101 / gad.12.19.3096 . — PMID 9765210 .
  16. ↑ Triplett JW, Feldheim DA Eph și semnalizarea ephrin în formarea hărților topografice   // Semin . celldev. Biol. : jurnal. - 2012. - Februarie ( vol. 23 , nr. 1 ). - P. 7-15 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.10.026 . — PMID 22044886 .
  17. ↑ Petros TJ, Bryson JB, Mason C. Ephrin-B2 provoacă colapsul conului de creștere diferențial și retracția axonilor în celulele ganglionare retiniene din regiuni retiniene distincte  //  Dev Neurobiol : jurnal. - 2010. - septembrie ( vol. 70 , nr. 11 ). - P. 781-794 . - doi : 10.1002/dneu.20821 . — PMID 20629048 .
  18. ↑ Robinson V., Smith A., Flenniken AM, Wilkinson DG Roles of Eph receptors and ephrins in neural creast pathfinding  // Cell Tissue Res  . : jurnal. - 1997. - noiembrie ( vol. 290 , nr. 2 ). - P. 265-274 . - doi : 10.1007/s004410050931 . — PMID 9321688 .
  19. ^ George SE , Simokat K. , Hardin J. , Chisholm AD The VAB-1 Eph receptor tirozin kinaza funcţionează în morfogeneza neuronală şi epitelială la C. elegans. (engleză)  // Cell. - 1998. - 6 martie ( vol. 92 , nr. 5 ). - P. 633-643 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81131-9 . — PMID 9506518 .  
  20. ↑ Chin-Sang ID , George SE , Ding M. , Moseley SL , Lynch AS , Chisholm AD Efrina VAB-2/EFN-1 funcționează în semnalizarea neuronală pentru a regla morfogeneza epidermică la C. elegans.  (engleză)  // Cell. - 1999. - 23 decembrie ( vol. 99 , nr. 7 ). - P. 781-790 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81675-x . — PMID 10619431 .
  21. ↑ 1 2 Cheng N., Brantley DM, Chen J. The ephrins and Eph receptors in angiogenesis  (neopr.)  // Cytokine Growth Factor Rev.. - 2002. - February ( vol. 13 , nr. 1 ). - S. 75-85 . - doi : 10.1016/S1359-6101(01)00031-4 . — PMID 11750881 .
  22. ^ Wang HU, Chen ZF, Anderson DJ Distincția moleculară și interacțiunea angiogenică între arterele și venele embrionare relevate de ephrin-B2 și receptorul său Eph-B4  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1998. - Mai ( vol. 93 , nr. 5 ). - P. 741-753 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81436-1 . — PMID 9630219 .