ISRIB

ISRIB
Component chimic
IUPAC trans-N,N'-(ciclohexan-1,4-diil)bis(2-(4-clorfenoxi)acetamidă)
Formula brută C22H24CI2N2O4 _ _ _ _ _ _ _ _ _
CAS 1597403-47-8
PubChem 1011240
Compus

ISRIB (inhibitor integrat al răspunsului la stres)  este un medicament experimental care acționează ca un blocant puternic și selectiv al răspunsului la stres inițiat de fosforilare eIF2α (factor de inițiere a translației α-subunitate ) la stres , care previne suprimarea sintezei proteinelor indusă de stres [1] . Se presupune că exercită acest efect prin modularea interacțiunii dintre eIF2α fosforilat și factorul de schimb de nucleotide guanină eIF2B , ceea ce previne suprimarea translației [2] . EIF2α poate fi activat ca urmare a fosforilării de către protein kinaze , care la rândul lor sunt activate prin procese care stresează celulele, cum ar fi infecția virală , radiațiile ultraviolete sau, în cazul kinazei cunoscute sub numele de PERK (protein kinase ARN-like endoplasmic). kinaza reticulului)  - în rezultatul stresului asociat cu acumularea de proteine ​​desfăcute în reticulul endoplasmatic [2] [3] .

Molecula, numită ISRIB, a fost găsită prin testarea unei biblioteci mari de compuși pentru capacitatea de a inhiba PERK prin inversarea efectelor fosforilării EIF2α [2] . Și-a primit numele datorită capacității de a suprima răspunsul complex la stres, denumit ISR (răspuns integrat la stres) [2] . Deoarece se știe că o scădere a eIF2α fosforilată este asociată cu plasticitatea sinaptică și memoria alterate la șoareci [4] , este de așteptat ca ISRIB să crească memoria. Testarea in vivo a ISRIB a arătat că medicamentul experimental a îmbunătățit capacitatea șoarecilor cu leziuni cerebrale de a învăța și de a forma amintiri la testele de memorie, inversând astfel aparent afectarea cauzată de leziunile cerebrale traumatice [5] . De asemenea, tratamentul cu ISRIB corectează deficitele memoriei spațiale și îmbunătățește memoria de lucru la șoarecii mai în vârstă [6] .

Deoarece ISRIB este capabil să suprime selectiv inhibarea translației indusă de activarea răspunsului la stres integrat ( ISR ), s-a dovedit că poate atenua severitatea fibrozei pulmonare la șoarecii tineri și bătrâni [7] .

În experimentele pe nematodul Caenorhabditis elegans , sa constatat că inhibarea ISR crește durata de viață [8] [9] . În acest sens, inhibarea farmacologică a ISR poate fi o abordare terapeutică promițătoare pentru a încetini procesul de îmbătrânire, iar ISRIB însuși poate fi clasificat ca un geroprotector [8] .

Vezi și

Note

  1. ↑ Rabouw HH , Langereis MA , Anand AA , Visser LJ , de Groot RJ , Walter P. , van Kuppeveld FJM. ISRIB de moleculă mică suprimă răspunsul la stres integrat într-o fereastră definită de activare.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2019. - 5 februarie ( vol. 116 , nr. 6 ). - P. 2097-2102 . - doi : 10.1073/pnas.1815767116 . — PMID 30674674 .
  2. ↑ 1 2 3 4 Sidrauski C. , Acosta-Alvear D. , Khoutorsky A. , Vedantham P. , Hearn BR , Li H. , Gamache K. , Gallagher CM , Ang KK , Wilson C. , Okreglak V. , Ashkenazi A . , Hann B. , Nader K. , Arkin MR , Renslo AR , Sonenberg N. , Walter P. Eliberarea farmacologică de frână a traducerii ARNm îmbunătățește memoria cognitivă.  (engleză)  // ELife. - 2013. - 28 mai ( vol. 2 ). - P.e00498-00498 . - doi : 10.7554/eLife.00498 . — PMID 23741617 .
  3. ↑ Sekine Y. , Zyryanova A. , Crespillo-Casado A. , Fischer PM , Harding HP , Ron D. Stress responses. Mutațiile unui factor de inițiere a translației identifică ținta unui compus de îmbunătățire a memoriei.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2015. - 29 mai ( vol. 348 , nr. 6238 ). - P. 1027-1030 . - doi : 10.1126/science.aaa6986 . — PMID 25858979 .
  4. ↑ Costa-Mattioli M. , Gobert D. , Harding H. , Herdy B. , Azzi M. , Bruno M. , Bidinosti M. , Ben Mamou C. , Marcinkiewicz E. , Yoshida M. , Imataka H. , Cuello AC , Seidah N. , Sossin W. , Lacaille JC , Ron D. , Nader K. , Sonenberg N. Controlul translațional al plasticității și memoriei sinaptice hipocampale de către kinaza eIF2alfa GCN2.  (engleză)  // Natură. - 2005. - 25 august ( vol. 436 , nr. 7054 ). - P. 1166-1173 . - doi : 10.1038/nature03897 . — PMID 16121183 .
  5. ↑ Chou A. , Krukowski K. , Jopson T. , Zhu PJ , Costa-Mattioli M. , Walter P. , Rosi S. Inhibarea răspunsului integrat la stres inversează deficitele cognitive după leziunea cerebrală traumatică.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2017. - 1 august ( vol. 114 , nr. 31 ). - P. 6420-6426 . - doi : 10.1073/pnas.1707661114 . — PMID 28696288 .
  6. ↑ Krukowski K. , Nolan A. , Frias ES , Boone M. , Ureta G. , Grue K. , Paladini MS , Elizarraras E. , Delgado L. , Bernales S. , Walter P. , Rosi S. Small molecule cognitive enhancer inversează declinul memoriei legat de vârstă la șoareci.  (engleză)  // ELife. - 2020. - 1 decembrie ( vol. 9 ). - doi : 10.7554/eLife.62048 . — PMID 33258451 .
  7. ↑ Watanabe Satoshi , Markov Nikolay S. , Lu Ziyan , Aillon Raul Piseaux , Soberanes Saul , Runyan Constance E. , Ren Ziyou , Grant Rogan A. , Maciel Mariana , Abdala-Valencia Hiam , Politanska Yuliya , Nam Kiwon , Sichizya Langheno , Sichizya Langheno Hermon G. , Joshi Nikita , McQuattie-Pimentel Alexandra C. , Morimoto Richard I. , Reyfman Paul A. , Budinger GR Scott , Misharin Alexander V. Resetarea proteostazei cu ISRIB previne fibroza pulmonară  . – 2020. – 27 februarie. - doi : 10.1101/2020.02.26.965566 .
  8. ↑ 1 2 Derisbourg, M., Wester, L., Baddi, R. și Denzel, MS (2020). eIF2B prelungește durata de viață prin inhibarea răspunsului integrat la stres . bioRxiv. doi : 10.1101/2020.08.13.244970
  9. ↑ Derisbourg, MJ, Wester, LE, Baddi, R. și Denzel, MS (2021). Ecranul mutagenezei descoperă prelungirea duratei de viață prin inhibarea integrată a răspunsului la stres fără traducere redusă a ARNm. Nature communications, 12(1 ) , 1678. PMID 33723245 PMC 7960713

Literatură