Geroprotectors (traducere literală „protecție împotriva bătrâneții ”) este denumirea generală pentru un grup de substanțe în legătură cu care s-a găsit capacitatea de a crește durata de viață a animalelor. Geroprotectorii au un efect pozitiv asupra calității vieții organismelor, inclusiv creșterea speranței de viață, creșterea rezistenței la stres, reducerea ratei de dezvoltare a diferitelor boli legate de vârstă etc.
Din cele mai vechi timpuri, oamenii s-au străduit să găsească modalități de a depăși îmbătrânirea, inclusiv inventând substanțe care încetinesc îmbătrânirea și altele asemenea. Poate că prima mențiune din istorie a pietrei filosofale , cunoscută pentru capacitatea de a prelungi viața, îi aparține lui Hermes Trismegistus (aproximativ secolele III-II î.Hr.). Herodot (secolul al V-lea î.Hr.) menționează fântâna tinereții , care conține un tip special de apă care redă tinerețea și dă longevitate tuturor celor care o beau. Această sursă a făcut obiectul unei căutări de către expediția Ponce de Leon în secolul al XVI-lea. Contesa maghiară Elisabeth Bathory (secolul al XVI-lea) este atribuită vampirismului: potrivit legendei, ea a ucis fete tinere pentru a-și păstra tinerețea cu ajutorul sângelui lor. Medicul francez Charles Edouard Brown-Séquard (secolul al XVIII-lea) credea că injecțiile cu extracte din testiculele animalelor pot vindeca multe dintre afecțiunile fizice ale bătrâneții.
Termenul de „geroprotector” a fost introdus pentru prima dată de profesorul Ana Aslan în 1954 la Institutul Român de Geriatrie și Gerontologie, iar primul geroprotector, în același loc, din România , a propus medicamentul „gerovital”, cu care Aslan și colegii ei au încercat. pentru a întineri oamenii. Gerovital a constat dintr-un amestec de novocaină ( procaină ) cu vitamine. [unu]
Până în prezent, rapamicina , metforminul , SkQ și unele altele pot fi distinse printre principalele substanțe geroprotective promițătoare. Există dovezi că utilizarea lor prelungește durata de viață a organismelor model ( caenorhabditis elegans , musca de fructe , șoarece de casă , șobolan cenușiu etc.) și, în multe cazuri, reduce probabilitatea bolilor asociate cu îmbătrânirea. Ulterior, ele pot fi aplicate pentru a îmbunătăți viața unei persoane. Cu toate acestea, până în prezent, nu există medicamente care să poată încetini în mod fiabil îmbătrânirea umană.
Pentru o varietate în prezent mică de geroprotectori, se pot distinge următoarele clasificări.
Origine:
1. Natural (unii hormoni, vitamine etc.)
2. Sintetice (compuși pe bază de geroprotectori naturali, rapamicină, SkQ etc.)
După mecanismul de acțiune:
1. Antioxidanți
Există multe lucrări care arată proprietățile geroprotective ale unor antioxidanți. Cu toate acestea, nu există o corelație clară între proprietățile antioxidante și prelungirea vieții.
Pentru antioxidanții naturali (vitaminele A , E și C , carnozină , carotenoide , acid succinic , berberină , hormoni dihidroepiandrosteron ( DHEA ), etc.), există dovezi ale prelungirii vieții animalelor cu un conținut crescut al acestora în organism.
Dintre antioxidanții sintetici, se pot distinge antioxidanții vizați de mitocondrii ( SkQ , mitoQ etc.). Pentru SkQ1, există o cantitate mare de date despre proprietățile sale geroprotective [2] . De asemenea, unele date indică efectul geroprotector al fulerenelor C60 ca antioxidanți.
2. Regulatori ai metabolismului
Proprietățile geroprotective sunt prezentate pentru următorii regulatori metabolici:
3. Regulatori ai căilor de semnalizare
Există substanțe care pot activa sau inhiba anumite căi de semnalizare asociate procesului de îmbătrânire; unele dintre ele au proprietăți geroprotective.
De exemplu, rapamicina este un inhibitor al căii de semnalizare mTOR . Până în prezent, multe studii au arătat proprietățile sale geroprotective [3] . Proteinele familiei Sirtuin sunt regulatori ai căilor de semnalizare asociate cu îmbătrânirea. În unele cazuri, se găsesc proprietăți geroprotective pentru activatorii lor (de exemplu, resveratrol ).
4. Senolitici
Senoliticele inițiază selectiv moartea celulelor senescente , ceea ce în unele cazuri poate duce la o creștere a duratei de viață.
5. CR mimetice
CR mimetice (CR - din engleza calorie restriction - caloric restriction) creează modificări în metabolismul celulei, mimând restricția calorică, care, conform numeroaselor experimente, poate fi o modalitate bună de a încetini îmbătrânirea. Substanțele candidate din acest grup cu unele proprietăți geroprotective sunt resveratrolul , oxaloacetatul , 2-deoxi-D-glucoza ( 2DG ), etc. 2DG blochează unele enzime implicate în metabolismul glucozei ; această substanță prelungește viața la viermii C. elegans [ 4] , cu toate acestea, nu prelungește viața șobolanilor în concentrații netoxice [5] .
6. Preparate peptidice
Utilizarea anumitor preparate peptidice , care sunt seturi de peptide scurte, are în multe cazuri un efect pozitiv asupra reducerii dezvoltării bolilor senile. Neuropeptidele pot avea un efect neuroproiectiv (de exemplu, cortexina este capabilă să stimuleze procesele reparatorii din creier după efecte stresante cu cea mai mare eficiență la vârstnici); extractul de prostată poate fi eficient în tulburările legate de vârstă ale funcției prostatei etc.
Până în prezent, un medicament aprobat oficial nu poate avea ca scop combaterea îmbătrânirii, deoarece îmbătrânirea nu este considerată o boală. Cu toate acestea, se discută strategii de utilizare a geroprotectorilor pentru a prelungi viața umană [6] . Există medicamente cu proprietăți geroprotective deja utilizate în medicină ( rapamicin , metformin ). Există, de asemenea, unii agenți care vizează îmbătrânirea cu o singură celulă, cum ar fi serul anti-îmbătrânire MitoVitan®/MitoVitan® pe bază de ioni Skulachev ( SkQ ), care este utilizat pentru a inversa îmbătrânirea pielii. În ciuda faptului că în prezent nu există medicamente care să poată încetini în mod fiabil îmbătrânirea umană, există pe piață medicamente care sunt promovate ca geroprotectori (de exemplu, Gerovital H3 ), deși nu există dovezi ale efectului lor asupra procesului de îmbătrânire. .
Spre deosebire de medicamentele geriatrice destinate să trateze bolile la vârstnici sau să îmbunătățească calitatea vieții, geroprotectorii pot fi utilizați la o vârstă tânără și adultă.
Rapamicina este un medicament imunosupresor și utilizarea lui duce la creșterea duratei de viață a multor organisme. Rapamicina este un inhibitor al căii de semnalizare mTOR și are activitate anticanceroasă. În 2006, sa demonstrat pentru prima dată că rapamicina prelungește viața eucariotelor [7] . Mai târziu, în diferite studii, a fost observată o creștere a duratei de viață a șoarecilor. S-a demonstrat că crește durata de viață la șoareci cu 28-38% de la începutul medicamentului (medicamentul a început să dea șoareci la vârsta de 20 de luni) și cu 9-14% din creșterea totală a duratei de viață maxime [8] . La șoareci, rapamicina prelungește durata de viață datorită proprietăților sale anticancerigene prin încetinirea și inhibarea formării de noi tumori și a creșterii celor vechi [9] [10] . Astfel, rapamicina ar putea fi considerată un posibil medicament anti-îmbătrânire pentru persoanele în vârstă, dar la doze mari poate suprima sistemul imunitar al unei persoane, făcându-le mai predispuse la infecții.
Metformina este un medicament utilizat pentru a trata diabetul de tip 2 . În plus, este investigată utilizarea sa în alte boli, precum și ca geroprotector. Astfel, atunci când șoarecii au primit medicamentul în doze mici, speranța de viață a șoarecilor a crescut cu 5% față de normal, în timp ce debutul bolilor legate de vârstă a fost întârziat. În același timp, dozele mai mari s-au dovedit a fi toxice, iar speranța de viață a șoarecilor tratați cu acestea a fost scăzută [11] .
Un alt experiment efectuat pe viermi rotunzi a arătat rolul important al activării AMPK ( protein kinaza activată de AMP ), care joacă un rol în semnalizarea insulinei , echilibrul energetic sistemic și metabolismul glucozei și grăsimilor. Metformina determină o creștere a numărului de molecule toxice de oxigen în celulă, dar aceasta are efectul opus și crește durata de viață a celulelor pe termen lung. Viermii tratați cu metformină au îmbătrânit mult mai încet și au rămas sănătoși mai mult timp [12] . Sunt necesare studii suplimentare pentru a arăta posibilitatea extrapolării datelor obținute la om.
S-a demonstrat că 17-alfa-estradiol îmbunătățește funcția metabolică, crește sensibilitatea la insulină și reduce grăsimea și inflamația la șoarecii masculi în vârstă. În studiile la șoareci, a crescut durata medie de viață a șoarecilor masculi cu 19% și durata maximă de viață cu 7% atunci când tratamentul a început la vârsta de 16 luni, dar nu a avut niciun efect pozitiv sau negativ asupra femelelor. Acest rezultat a fost replicat cu succes într-un studiu ulterior de către grupul Programului de testare a intervenției (ITP) [13]
SkQ este o clasă de antioxidanți vizați de mitocondrii. SkQ poate întârzia dezvoltarea unor semne de îmbătrânire și poate crește durata de viață a unei mari varietăți de animale [14] . În funcție de specie, substanța poate reduce mortalitatea timpurie, crește speranța de viață și poate prelungi vârsta maximă a animalelor de testat). În plus, este posibil să se utilizeze SkQ în tratamentul bolilor senile. SkQ1 este utilizat ca ingredient activ în picăturile oftalmice Visomitin pentru sindromul de ochi uscat , care se manifestă cel mai adesea la bătrânețe. Medicamentele pe bază de SkQ sunt , de asemenea, planificate să fie utilizate în alte boli senile, inclusiv boli neurodegenerative etc.
În studiile privind longevitatea medicamentelor [15] , s-a demonstrat că câinii [16] , șoarecii [17] și șobolanii [18] tratați cu doze mici de deprenyl (selegilină) sau BPAP au trăit semnificativ mai mult decât semenii lor tratați cu soluție salină.
La testarea substanțelor pentru prezența proprietăților geroprotective și studierea mecanismelor de acțiune a acestora, se folosesc organisme model: Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster , rozătoare (șoareci, șobolani etc.), etc. În procesele de îmbătrânire sunt implicate diferite căi de semnalizare . Geroprotectorii pot avea ca scop schimbarea activității (închiderea sau activarea) participanților la astfel de căi. Metode de căutare și screening a geroprotectorilor sunt în curs de dezvoltare. Una dintre modalități este de a analiza rețelele de gene pe baza datelor de expresie în organisme și celule tinere și adulte [19] [20] și de a căuta potențiale ținte de droguri în rândul participanților în căile de semnalizare implicate în procesele de îmbătrânire [21] . Mai vorbim de căutarea unor medicamente care modulează modificările la nivel epigenetic care apar în timpul îmbătrânirii [22] .
Există o bază de date cu geroprotectori Geroprotectors, care structurează date privind studiile potențialilor geroprotectori, care conține aproximativ 260 de înregistrări ale diferitelor substanțe și studiile acestora în 13 organisme model (în noiembrie 2015) [23] .
Geroprotectorii pot fi utilizați la o vârstă fragedă și matură. Cu toate acestea, siguranța utilizării lor pe termen lung trebuie studiată. Deci, din datele din literatură, se poate aprecia că mulți geroprotectori, pe lângă un efect pozitiv asupra organismului, au și efecte secundare pronunțate. Cum ar fi, de exemplu, o creștere a carcinogenezei la nivelul colonului ( α-tocoferol ( vitamina E )), o creștere a incidenței adenoamelor insulelor pancreatice ( beta-caroten și retinol ), o creștere a concentrației de colesterol și o creștere în depunerea sa în aortă ( seleniu ), o accelerare a metabolismului în oase (hormon de creștere), inducerea tumorii hepatice ( dehidroepiandrosteron (DHEA)) și altele.