Îndelungata guvernare a Partidului Liberal din Bolivia (una dintre cele mai stabile perioade din istoria țării) s-a încheiat când republicanii l-au capturat pe președinte într-o lovitură de stat fără sânge din 1920 .
Partidul Republican se împarte curând în două părți - una condusă de Bautista Saavedra cu Partidul său Republican Socialist, cealaltă condusă de Daniel Salamanca. Saavedra a avut sprijinul clasei de mijloc urbane, în timp ce Salamanca a avut o parte mai conservatoare. Ideile socialiste devin populare și în rândul populației.
În timpul guvernării republicane, economia boliviei a suferit schimbări profunde. În anii 1920, prețurile la cositor au început să scadă . După apogeul din 1929, producția de cositor a scăzut brusc, deoarece Marea Depresiune aproape a distrus piața internațională a staniului. Acest declin a fost cauzat și de o scădere a conținutului de staniu și de sfârșitul noilor investiții în minele din Bolivia.
Pe măsură ce creșterea economică a încetinit, republicanii s-au bazat pe împrumuturi externe. Saavedra (1920–1925) și Hernando Sils Reyes (1926–1930) s-au împrumutat din SUA (pentru a finanța proiecte majore de dezvoltare) în ciuda opoziției naționaliștilor bolivieni. Așa-numitul împrumut Nikolaus a stârnit furia națională, deoarece a oferit SUA controlul asupra taxelor Boliviei în schimbul unui împrumut bancar privat de 33 de milioane de dolari.
Anii 1920 au fost o perioadă de schimbări politice. În anii 1920, Bolivia s-a confruntat cu tulburări sociale tot mai mari. Saavedra a legalizat dreptul la grevă și a introdus arbitrajul guvernamental în conflictele de muncă. În 1922, a cerut o grevă generală după interzicerea taxiurilor de noapte. Greviștii au câștigat și serviciile de taxi au fost restabilite. Tulburările muncitorești, cum ar fi greva minerilor din 1923, au fost înăbușite cu brutalitate.
Tulburările au atins noi culmi după reducerea drastică a forței de muncă din timpul Marii Depresiuni. Țăranii indieni au continuat să se revolte în mediul rural. Acum, pentru prima dată, indienii și-au găsit sprijin în rândul elitei. Gustavo Navarro, care a adoptat numele Tristan Marof , a fost cel mai important ideolog al Boliviei. A văzut la indienii incași un model al primului socialism de succes și un model de rezolvare a problemelor satului.
Timp de patru ani, Siles Reyes i-a dezamăgit pe muncitori și pe studenți din cauza promisiunilor neîmplinite de a îmbunătăți condițiile muncitorilor și țăranilor. În 1930, a fost răsturnat când a încercat să ocolească o prevedere constituțională împotriva realegerii.
Junta militară a condus până în martie 1931, când liderul republican Daniel Salamanca (1931-1934) a fost ales drept candidat al coaliției republicane și liberale. În ciuda faptului că a fost un economist respectat înainte de a prelua mandatul, Salamanca a fost incapabil să potolească tulburările sociale și să rezolve gravele probleme economice cauzate de Marea Criză.
Articolul principal: Războiul Chaka
Președintele Salamanca a folosit unul dintre incidentele de frontieră pentru a rupe relațiile diplomatice cu Paraguay și pentru a mări bugetul militar al Boliviei, în ciuda faptului că țara a avut probleme economice grave. Armata boliviană era mai bine pregătită și o depășea numeric pe cea paraguayană.
La 15 iunie 1932, unul dintre cele mai mari conflicte armate ale secolului XX din America de Sud a început între Bolivia și Paraguay . Cauza conflictului a fost o dispută teritorială de lungă durată asupra regiunii Gran Chaco (despre care se credea că avea rezerve mari de petrol). Această zonă era controlată de Bolivia și era în mare parte nedezvoltată.
Războiul a izbucnit în următorii trei ani. Bolivienii au fost învinși în fiecare bătălie majoră și, până la sfârșitul anului 1934, au fost alungați la 482 de kilometri de pozițiile lor inițiale, adânc în poalele Anzilor. Erorile strategice grave, informațiile slabe și problemele logistice în atingerea liniilor îndepărtate de luptă au contribuit la pierderi. În plus, moralul trupelor boliviene era scăzut, iar indienii din munții nu s-au putut adapta la clima extremă din Chaco de jos.