| Leflunomidă | |
|---|---|
| Component chimic | |
| IUPAC | 5-metil- N- [4-(trifluormetil)fenil]-izoxazol-4-carboxamidă |
| Formula brută | C12H9F3N2O2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Masă molară | 270,207 g/mol |
| CAS | 75706-12-6 |
| PubChem | 3899 |
| banca de droguri | APRD00205 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| ATX | L04AA13 |
| Farmacocinetica | |
| Biodisponibil | 80% |
| Legarea proteinelor plasmatice | >99,3% |
| Metabolism | Ficat, mucoasa gastrointestinală |
| Jumătate de viață | 2 saptamani |
| Excreţie | Biliare, renale |
| Forme de dozare | |
| Substanță-pulbere; comprimate filmate | |
| Metode de administrare | |
| interior | |
| Alte nume | |
| Arabloc, Elafra, Lunava, Repso, Arava, Leflide, Leflunomide, Ralef, Elafra. | |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Leflunomida (denumirea comercială originală Arava ) este un medicament antireumatic care modifică boala (de bază) utilizat pentru a trata artrita reumatoidă și artrita psoriazică . Are efecte antiproliferative, imunomodulatoare ( imunosupresive ) și antiinflamatorii. Inclus în lista de medicamente vitale și esențiale .
Metabolitul activ al leflunomidei , teriflunomida (cunoscut și ca A771726 ), inhibă enzima dihidroorotat dehidrogenază și are un efect antiproliferativ. Teriflunomida in vitro inhibă proliferarea indusă de mitogeni și sinteza ADN a limfocitelor T. Activitatea antiproliferativă a teriflunomidei se manifestă aparent la nivelul biosintezei pirimidinei, deoarece adăugarea uridinei la cultura celulară elimină efectul inhibitor al teriflunomidei. Folosind liganzi radioizotopi, s-a demonstrat că teriflunomida se leagă selectiv de enzima dihidroorotat dehidrogenază, ceea ce explică capacitatea sa de a inhiba activitatea acestei enzime și proliferarea limfocitelor în stadiul G 1 . În același timp, teriflunomida inhibă expresia receptorilor de interleukină-2 și antigenele de bază Ki-67 și PCNA asociate cu ciclul celular.
Efectul terapeutic al leflunomidei a fost demonstrat în mai multe modele experimentale de boli autoimune, inclusiv artrita reumatoidă.
După administrarea orală, 82-95% din medicament este absorbit. Mâncarea nu afectează absorbția leflunomidei. Leflunomida este metabolizată rapid la metabolitul activ teriflunomidă (A771726). Cmax de teriflunomidă este determinată în 1-24 de ore după o singură doză. În plasmă, teriflunomida se leagă rapid de albumină. Fracția nelegată a teriflunomidei este de 0,62%. Legarea teriflunomidei este mai variabilă și ușor redusă la pacienții cu poliartrită reumatoidă sau insuficiență renală cronică.
Datorită timpului lung de înjumătățire (T1 /2 ) al teriflunomidei, la începutul tratamentului se utilizează o doză de încărcare de 100 mg timp de 3 zile. Acest lucru vă permite să ajungeți rapid la starea de echilibru a concentrației plasmatice a teriflunomidei. Parametrii farmacocinetici ai teriflunomidei sunt liniari atunci când se utilizează în doze de la 5 mg până la 25 mg. În aceste studii, efectul clinic este strâns legat de concentrația plasmatică a teriflunomidei și doza zilnică de leflunomidă. La o doză de 20 mg/zi, concentrațiile plasmatice medii ale teriflunomidei la starea de echilibru sunt de 35 µg/ml.
Leflunomida este metabolizată rapid în peretele intestinal și în ficat la un metabolit major, teriflunomidă, și mai mulți metaboliți minori, inclusiv 4-trifluormetilalanină. Biotransformarea leflunomidei în teriflunomidă și metabolizarea ulterioară a teriflunomidei în sine sunt controlate de mai multe enzime și apar în fracții microzomale și în alte fracții celulare.
În plasmă, urină și fecale se determină urme de leflunomidă. Excreția teriflunomidei este lentă și se caracterizează printr-un clearance de 31 ml/h. T 1/2 - aproximativ 2 săptămâni.
La pacienții aflați în hemodializă, excreția medicamentului este mai rapidă și T 1/2 este mai scurtă. Nu există date privind farmacocinetica medicamentului la pacienții cu insuficiență hepatică. Farmacocinetica la pacienții cu vârsta sub 18 ani nu a fost studiată. La pacienții vârstnici (65 de ani și peste), datele farmacocinetice corespund aproximativ grupului de vârstă medie.
Ca medicament de bază pentru tratamentul poliartritei reumatoide active, pentru a reduce simptomele bolii și a întârzia dezvoltarea leziunilor structurale ale articulațiilor [1] [2] .
Tratamentul începe cu o doză de încărcare de 100 mg pe zi timp de 3 zile. Ca doză de întreținere, sunt prescrise doze de 10 mg până la 20 mg 1 dată/zi. Efectul terapeutic apare după 4-6 săptămâni de la începerea administrării și crește în 4-6 luni. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu o cantitate suficientă de lichid. Ajustarea dozei nu este necesară pentru pacienții cu vârsta peste 65 de ani.
Clasificarea frecvenței estimate a efectelor secundare: tipic - 1-10%, atipic - 0,1-1%, rare - 0,01-0,1%, foarte rare - 0,01% sau mai puțin.
Din partea sistemului cardiovascular: tipic - creșterea tensiunii arteriale. Din partea sistemului digestiv: tipic - diaree, greață, vărsături, anorexie, leziuni ale mucoasei bucale (stomatită aftoasă, ulcerații ale buzelor), dureri în cavitatea abdominală, niveluri crescute de enzime hepatice (în special ALT, mai rar). - GGT, fosfataza alcalina, bilirubina); rare - hepatită, icter, colestază; foarte rare - insuficiență hepatică, necroză hepatică acută. Din sistemul musculo-scheletic: tipic - tendovaginită; atipic - ruptura ligamentelor. Reacții dermatologice: tipice - căderea părului, eczeme, piele uscată; atipic - sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell, eritem multiform.
Din partea sistemului hematopoietic: tipic - leucopenie (leucocite mai mult de 2000/mkl); atipic - anemie, trombocitopenie (trombocite mai mici de 100.000 / μl); rare - eozinofilie, leucopenie (leucocite mai mici de 2000/µl), pancitopenie; foarte rar - agranulocitoză. Riscul de a dezvolta tulburări hematologice crește odată cu utilizarea recentă, concomitentă și ulterioară a medicamentelor mielotoxice.
Reacții alergice: tipice - erupție cutanată (inclusiv maculo-papulară), mâncărime; atipic - urticarie; foarte rare - reacții anafilactice.
Din partea proceselor metabolice: hiperlipidemie ușoară, hipofosfatemie, scăderea nivelului de acid uric. Datele de laborator (neconfirmate clinic) indică o ușoară creștere a lactat dehidrogenazei, creatin fosfokinazei. Altele: foarte rare - dezvoltarea infecțiilor severe și sepsis; este posibilă dezvoltarea rinitei, bronșitei și pneumoniei. Atunci când se utilizează medicamente imunosupresoare, crește riscul de a dezvolta maligne și unele procese limfoproliferative. Nu poate fi exclusă posibilitatea unei scăderi reversibile a concentrației de spermatozoizi, a numărului total de spermatozoizi și a motilității acestora.
Medicamentul este contraindicat femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează contracepție adecvată. Bărbații care primesc tratament cu leflunomidă trebuie avertizați despre posibilul efect fetotoxic al medicamentului și despre necesitatea utilizării contraceptivelor adecvate.
Medicamentul nu trebuie prescris în timpul sarcinii și femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează contraceptive fiabile . Este necesar să vă asigurați că nu există sarcină înainte de a începe tratamentul. Pacienții trebuie informați că, dacă se suspectează sarcina, trebuie să consulte imediat un medic și să facă un test de sarcină. Dacă testul este pozitiv, medicul trebuie să informeze pacientul despre riscul posibil pentru făt. Femeilor care iau leflunomidă și doresc să rămână gravide (sau sunt deja însărcinate) li se recomandă să efectueze procedura de „spălare” a medicamentului, care va reduce rapid nivelul metabolitului activ din plasma sanguină (după oprirea tratamentului cu leflunomidă, colestiramina se prescrie în doză de 8 g de 3 ori/zi timp de 11 zile sau 50 g de cărbune activ sub formă de pulbere de 4 ori/zi timp de 11 zile). Apoi, trebuie să determinați concentrația de teriflunomidă de 2 ori cu un interval de 14 zile. Din momentul în care concentrația medicamentului este înregistrată pentru prima dată sub 20 mcg / l până în momentul fertilizării, ar trebui să treacă 1,5 luni. Trebuie reținut că, fără procedura de „spălare” a medicamentului, după 2 ani apare o scădere a concentrației metabolitului sub 20 μg / l. Colestiramina și cărbunele activat pot interfera cu absorbția estrogenului și a progesteronului în așa fel încât contraceptivele orale de încredere nu garantează contracepția necesară în timpul perioadei de întrerupere. Se recomandă utilizarea metodelor alternative de contracepție. Studiile la animale au arătat că leflunomida sau metaboliții săi sunt excretați în laptele matern. Prin urmare, dacă este necesară prescrierea în timpul alăptării, problema întreruperii alăptării trebuie rezolvată.
Trebuie avut în vedere faptul că leflunomida poate fi prescrisă numai după un examen medical amănunțit. Înainte de a începe tratamentul cu leflunomidă, este necesar să fim conștienți de posibila creștere a numărului de reacții adverse la pacienții care au primit anterior alte medicamente de bază pentru tratamentul artritei reumatoide, care au efect hepato- și hematotoxic.
Metabolitul activ al leflunomidei, teriflunomida, are un timp de înjumătățire lung, astfel încât reacțiile adverse pot apărea chiar și după întreruperea medicamentului. Dacă apar astfel de cazuri de toxicitate sau la trecerea la un alt medicament antireumatic de bază după tratamentul cu leflunomidă, trebuie efectuată o procedură de „spălare” (după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, colestiramina este prescrisă în doză de 8 g de 3 ori/zi pt. 11 zile sau 50 g cărbune activat, zdrobit în pulbere, de 4 ori/zi timp de 11 zile).
Trebuie avut în vedere faptul că, odată cu dezvoltarea reacțiilor adverse dermatologice severe, a infecțiilor severe, utilizarea leflunomidei trebuie oprită și procedura de „spălare” trebuie începută imediat. Pacienții cu reactivitate la tuberculină trebuie monitorizați din cauza riscului de activare a tuberculozei. Având în vedere perioada lungă de eliminare a teriflunomidei, nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri vii în timpul tratamentului cu leflunomidă.
În prezent, nu există informații care să confirme relația dintre utilizarea leflunomidei la bărbați și efectul fetotoxic al medicamentului. Nu au fost efectuate studii experimentale în această direcție. Pentru a minimiza riscul, bărbații care intenționează să aibă un copil ar trebui să înceteze să mai ia leflunomidă și să utilizeze colestiramină 8 mg de 3 ori pe zi timp de 11 zile sau 50 g de cărbune activat sub formă de pudră de 4 ori pe zi timp de 11 zile.
Nu există date privind supradozajul cu leflunomidă. Leflunomidă 100 mg pe zi timp de 14 zile a fost observată la 10 voluntari sănătoși. Două dintre ele au fost excluse după o săptămână din cauza nivelurilor crescute ale transaminazelor plasmatice. În caz de supradozaj sau toxicitate, se recomandă utilizarea colestiraminei sau a cărbunelui activat sub formă de pulbere. Colestiramina, administrată oral la 8 mg de 3 ori pe zi timp de 24 de ore de către 3 voluntari sănătoși, a redus nivelurile plasmatice de A771726 cu aproximativ 40% după 24 de ore și cu 49-65% după 48 de ore.
S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat pe cale orală sau printr-o sondă gastrică (50 g la fiecare 6 ore în timpul zilei) a redus concentrația metabolitului activ al leflunomidei A771726 (teriflunomidă) în plasmă cu 37% după 24 de ore și cu 48 de ore. % după 48 de ore.Se poate repeta procedura „spălare” conform indicațiilor clinice.
O creștere a reacțiilor adverse poate apărea în cazul utilizării recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau atunci când aceste medicamente sunt începute după tratamentul cu leflunomidă fără o procedură de eliminare. Nu a fost găsită nicio interacțiune farmacocinetică între leflunomidă (10-20 mg/zi) și metotrexat (10-25 mg/săptămână). Nu a fost stabilită nicio interacțiune semnificativă clinic cu utilizarea simultană a leflunomidei și a contraceptivelor orale trifazice, AINS, cimetidină, rifampicină.
Studiile in vitro au arătat că principalul metabolit al leflunomidei, teriflunomida, inhibă activitatea citocromului P450 2C9. Cu precauție, leflunomida trebuie prescrisă cu medicamente metabolizate de acest sistem enzimatic (fenitoină, warfarină, tolbutamidă).