Melarsoprol

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită la 12 ianuarie 2021; verificările necesită 2 modificări .

Melarsoprol
Component chimic
IUPAC	(2-(4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ilamino)fenil) -1,3,2-ditiarsolan-4-il)metanol
Formula brută	C12H15AsN6OS2 _ _ _ _ _ _ _
Masă molară	398,341 g/mol
CAS	494-79-1
PubChem	10311
banca de droguri	12864
Compus
Clasificare
ATX	P01CD01 , QP51AD04
Farmacocinetica
Jumătate de viață	35 de ore
Excreţie	rinichi
Forme de dozare
Soluție pentru administrare intravenoasă
Metode de administrare
BB
Alte nume
Mel-B, Melarsen Oxide-BAL [1]
Fișiere media la Wikimedia Commons

Melarsoprolul  este un medicament organarsenic utilizat pentru a trata boala somnului (tripanosomiaza africană). În special, este utilizat în a doua etapă a bolii cauzate de Trypanosoma brucei rhodesiense , când este necesară depășirea barierei hemato-encefalice pentru a afecta paraziții. Pentru specia Trypanosoma brucei gambiense , tratamentul cu eflornitină , care se injectează într - o venă , este o prioritate .

Melarsoprolul are multe efecte secundare [3] . OPGM , amorțeala extremităților, erupția cutanată, funcționarea afectată a rinichilor și a ficatului sunt considerate frecvente . La pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) , este foarte probabilă degradarea eritrocitelor . Mecanismul de acțiune al Melarsoprolului este de a inhiba piruvat kinaza parazitului , care este esențială pentru sinteza ATP .

Uz medical

Tratamentul pentru persoanele care suferă de tripanosomiază constă în două variante: tipul de tratament 1 și tipul de tratament 2. Primul tip este utilizat atunci când tripanosomii se află exclusiv în părțile periferice ale corpului uman, în timp ce în cazul celui de-al doilea tip de tratament, tripanosomii pătrund. BHE și afectează sistemul nervos central [4] .

Următoarele sunt punctele importante ale tratamentului: [4]

• Melarsoprolul pentru tratament este utilizat exclusiv în a doua etapă a bolii. Până acum, acesta este cel mai eficient și unic tip de tratament în stadiile avansate ale T. b. rhodesiense [5] .

• Datorită toxicității ridicate, melarsoprolul este utilizat în a doua etapă numai în cazuri deosebit de severe și cu riscuri mari de afectare a sistemului nervos al pacientului; elofrnitina sau nifurtimoxul au efecte similare și sunt utilizate în a doua etapă . În prima etapă a bolii, se folosesc alte medicamente similare cu un indice de toxicitate mai mic, de exemplu [6] pentamidină sau suramină .

• Anterior, a fost raportată despre utilizarea nereușită a terapiei în 27% din cazuri [7] , care este asociată cu rezistența la medicament și posibile mecanisme necunoscute pentru dezvoltarea și reproducerea agentului patogen. Rezistența este asociată cu o defecțiune a transportorului adenină-adenozină P2 mediată de mutații punctuale ale acestui transportor [8] .

Efecte secundare

Deși eficacitatea melarsoprolului în tripanosomiaza avansată este de 96%, toxicitatea sa ridicată limitează utilizarea acestuia [5] , întrucât cu o frecvență de aproximativ 1-5% pacienții mor în timpul terapiei [9] . Datorită efectelor secundare negative ale tratamentului cu compuși de arsenic, melarsoprolul se administrează numai în prezența unui specialist autorizat. Efectele secundare sunt similare cu cele ale intoxicației cu arsen, arsenidă sau arsenit . Printre clinicieni, este denumit în mod obișnuit „arsen în antigel” [10] . Efectele secundare pot fi foarte severe, până la critice și pot pune viața în pericol. Cele mai frecvente sunt: ​​febra, pierderea cunoștinței, erupții cutanate, scaune cu sânge, greață și vărsături, sindromul encefalopatic se dezvoltă în aproximativ 5-10% , acesta din urmă duce la moartea a 50% dintre pacienți [4] . Pe lângă fenomenele de mai sus, există leziuni miocardice, prezența albuminei în urină, care este direct legată de distrugerea țesutului renal, precum și hipertensiunea arterială [9] .

Precauții

Înainte de a utiliza melarsoprol, este necesar să se țină cont de mulți factori care limitează utilizarea acestuia:

1. Deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază .
2. Boli ale rinichilor și ficatului.
3. Boli ale sistemului cardiovascular :
   • Tensiune arterială crescută.
   • aritmii cardiace .
   • Leziuni miocardice.
   • Insuficiență cardiacă .
4. Tulburări ale sistemului nervos.
5. Orice semne de lepră .

În timpul tratamentului

Sunt necesare teste de laborator regulate înainte și după începerea tratamentului cu melarsoprol. Este extrem de important să se evalueze atât efectul terapeutic, cât și gradul de efecte toxice.

• Pentru a determina prezența tripanozomilor în sânge, se efectuează un test de sânge calitativ special. De asemenea, se efectuează un studiu biochimic și histologic al lichidului cefalorahidian prelevat prin puncție lombară pentru a determina numărul de leucocite și concentrațiile de proteine. Aceste criterii de diagnostic sunt de așa natură încât, în prezența tripanozomilor, numărul de globule albe va depăși valoarea limită de 5 pe microlitru, iar concentrația de proteine ​​va depăși limita normală de 40 mg pe microlitru, astfel, în cazul rezultate anormale, trebuie luată în considerare inițierea tratamentului, continuarea acestuia sau inițierea unui curs repetat. Analiza lichidului cefalorahidian trebuie repetată la fiecare 6 luni timp de cel puțin trei ani la persoanele tratate cu melarsoprol.

• Următoarele teste ar trebui efectuate pentru a identifica potențialele probleme legate de toxicitate: hemoleucograma completă, electroliții din sânge, teste ale funcției hepatice și renale și analize de urină .

Sarcina și alăptarea

Utilizarea melarsoprolului în timpul sarcinii nu este recomandată în prezent. În conformitate cu recomandările OMS , se propune amânarea utilizării medicamentului pentru perioada postpartum sau post-avort, deoarece efectul medicamentului asupra fătului în curs de dezvoltare și asupra corpului unei femei gravide nu este bine înțeles [9] .

Nu au fost stabilite recomandări pentru alăptare în timpul tratamentului cu melarsoprol. Formarea principalelor recomandări depinde de studiile clinice în curs.

Mecanism de acțiune

Melarsoprolul este un promedicament care este metabolizat în oxid de melarsen (Mel-Ox) ca formă activă. Mel-Ox se leagă ireversibil de grupările sulfhidril (tiol) ale piruvat kinazei, perturbând funcționarea acesteia și, ca urmare, producția de ATP. Un astfel de mecanism este extrem de eficient, dar efectul în sine nu este vizat, adică medicamentul este nespecific, ceea ce face ca melarsoprolul să fie extrem de toxic, cu multe efecte secundare.

Mel-Ox reacționează cu triponare (un aduct spermidină-glutation care înlocuiește glutationul în tripanozomi). Prin legarea de acest aduct se formează un aduct secundar: melarsen-oxitripanothion (Mel-T), care inhibă competitiv tripanothion reductaza, ceea ce duce la moartea celulelor parazite [8] .

Dozaj

Există doi stereoizomeri ai melarsoprolului într-un raport molar de 3:1. Deoarece melarsoprolul este insolubil în apă, se prepară o soluție pentru injectare intravenoasă cu o concentrație de 3,6% în propilenglicol [8] . Pentru a evita șocul anafilactic și reacțiile locale, melarsoprolul trebuie administrat intravenos prin picurare (lent).

Melarsoprolul, utilizat pentru a trata tripanosomiaza africană a SNC, este prescris conform unui program de dozare destul de complicat. Programul pentru copii și adulți este de 2-3,6 mg/kg/zi intravenos timp de trei zile, apoi procedura se repetă la fiecare șapte zile, pentru un total de cel puțin trei serii complexe de injecții.

Farmacocinetica

Teoretic, timpul de înjumătățire al melarsoprolului este mai mic de o oră, deși testele biologice indică un timp de înjumătățire de 35 de ore. De obicei, aceste rezultate ale testelor sunt asociate cu prezența metaboliților activi ai medicamentelor. Un astfel de metabolit, Mel-Ox, atinge nivelul plasmatic maxim la aproximativ 15 minute după injectarea cu melarsoprol. Clearance -ul melarsoprolului este de 21,5 ml/min/kg, iar timpul de înjumătățire prin eliminare al Mel-Ox este de aproximativ 3,9 ore [11] .

Note

1. ↑ Melarsoprol Drug Information, Professional . www.drugs.com (20 decembrie 1994). Preluat la 7 decembrie 2016. Arhivat din original la 30 decembrie 2016. (nedefinit)
2. ↑ Formularul nostru CDC al laboratoarelor de boli infecțioase (link inaccesibil) . www.cdc.gov (22 septembrie 2016). Data accesului: 7 decembrie 2016. Arhivat din original pe 16 decembrie 2016. (nedefinit) 
3. ↑ Tripanosomiaza umană africană (boala somnului) . Organizația Mondială a Sănătății (februarie 2016). Data accesului: 7 decembrie 2016. Arhivat din original pe 4 decembrie 2016. (nedefinit)
4. ↑ 123 CDC . _ Controlul și prevenirea bolilor: Paraziții Tripanosomiaza africană (engleză)  : jurnal. — 2013.  
5. ↑ 1 2 Trypanosoma brucei gambiense și Trypanosoma brucei rhodesiense (Tripanosomiaza africană) - Boli infecțioase și agenți antimicrobieni . www.antimicrobe.org . Consultat la 17 noiembrie 2016. Arhivat din original pe 28 noiembrie 2016. (nedefinit)
6. ↑ Bisser S; N'Siesi FX; Lejon V; Preux, Pierre-Marie; Van Nieuwenhove, Simon; Miaka Mia Bilenge, Constantin; Buscher, Philippe. Studiu de echivalență cu melarsoprol și nifurtimox în monoterapie și terapie combinată pentru tratamentul bolii de somn Trypanosoma brucei rhodesiense în stadiul al doilea  //  J. Infect. Dis.  : jurnal. - 2007. - Vol. 195 , nr. 3 . - P. 322-329 . - doi : 10.1086/510534 . — PMID 17205469 .
7. ↑ Tripanosomiaza umană africană  // Nature Reviews Microbiology  : journal  . - martie 2004. - Vol. 2 . - P. 186-187 .
8. ↑ 1 2 3 Brunton L. Goodman & Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics   : jurnal . - McGraw Hill Medical, 2011. - P. 1427-1428 .
9. ↑ 1 2 3 Informații de prescriere model OMS: Medicamente utilizate în bolile parazitare - Ediția a doua: Protozoare: Tripanosomiaza africană: Melarsoprol . apps.who.int . Consultat la 9 noiembrie 2016. Arhivat din original pe 10 noiembrie 2016. (nedefinit)
10. ↑ Hollingham R. Vindecarea bolilor pe care medicina modernă le-a lăsat în urmă  // New Scientist  : magazine  . - 2005. - Vol. 2005 , nr. 2482 . - P. 40-41 .
11. ↑ Keiser J.; Ericsson O; Burri C. Investigații ale metaboliților medicamentului tripanocid melarsoprol  (engleză)  // Farmacologie clinică : jurnal. - 2000. - Vol. 67 . - P. 478-488 . - doi : 10.1067/mcp.2000.105990 .

Dicționare și enciclopedii	Britannica (online)