Bariera hemato-encefalică

Bariera hemato-encefalică (bariera hemato-encefalică, .gen,αἷμαgreacăaltădin(]1 [ )BBB and the central nervous system . Toate vertebratele au un BBB .

Funcția principală a BBB este de a menține homeostazia creierului . Protejează țesutul nervos de microorganismele care circulă în sânge , toxine , factori celulari și umorali ai sistemului imunitar care percep țesutul cerebral ca fiind străin. BBB îndeplinește funcția de filtru foarte selectiv prin care nutrienții și substanțele bioactive pătrund în creier din patul arterial; în direcția patului venos cu fluxul glimfatic , produsele reziduale ale țesutului nervos sunt excretate.

În același timp, prezența BBB complică tratamentul multor boli ale sistemului nervos central , deoarece nu permite trecerea unui număr de medicamente .

Dezvoltarea conceptului de barieră hematoencefalică

Prima dovadă a existenței BBB a fost obținută în 1885 de Paul Ehrlich . El a descoperit că colorantul introdus în sângele unui șobolan s-a răspândit în toate organele și țesuturile, cu excepția creierului [2] . În 1904, a făcut o presupunere greșită că colorantul nu pătrunde în țesutul cerebral atunci când este administrat intravenos, deoarece nu are afinitate pentru acesta [3] . Chirurgul sud-african Edwin Goldman (1862–1913), student al lui Ehrlich, a descoperit în 1909 că colorantul albastru tripan intravenos nu a pătruns în țesutul cerebral, ci a pătat plexul coroid al ventriculilor săi [4] . În 1913, el a arătat că un colorant introdus în lichidul cefalorahidian al unui câine sau al calului pătrunde în țesutul creierului și al măduvei spinării, în timp ce organele și țesuturile periferice nu sunt colorate [5] . Pe baza acestor experimente, Goldman a sugerat existența unei bariere între creier și sânge, care reține substanțele neurotoxice [6] .

În 1898, patologii vienezi Arthur Bidl (1869-1933) și Rudolf Kraus (1868-1932) au arătat că atunci când acizii biliari au fost injectați în fluxul sanguin, nu a avut loc nici un efect neurotoxic, dar coma s-a dezvoltat la injectarea directă în țesutul cerebral [7] . Neuropatologul german Max Lewandowski a repetat experimentele lui Biedl și Kraus cu hexacianoferat de potasiu . Obținând rezultate similare, el a folosit mai întâi termenul „Blut-Hirn-Schranke” ( bariera hemato -encefalică , 1900), adoptat ulterior și în literatura engleză ( bariera hemato-encefalică ) [8] [9] .

În 1915, neuroanatomistul elvețian Konstantin von Monakoff din Zurich a propus că plexul coroid și neuroglia au o funcție de barieră. [10] În anii următori, el și colaboratorii săi au publicat câteva lucrări pur histologice despre plexul coroid, pe care unul dintre studenții săi ( psihanalistul chilian Fernando Allende-Navarro, 1890-1981) într-o publicație din 1925 le numește „bariera ectomezodermică” ( franceză ). barrière ecto-mésodermique ).  

Termenul de „barieră hemato-encefalică” ( franceză  barrière hémato-encéphalique ) a fost introdus în uz științific [10] de către fiziologul elvețian și apoi sovietic Lina Solomonovna Stern (prima femeie membru al Academiei de Științe a URSS ) [12] împreună cu studenții ei Ernest Rotlin (1888-1972) și Raymond Gauthier (1885-1957) comunicare către Societatea Medicală din Geneva (Société de Biologie et Médecine) la 21 aprilie 1921 [13] [14] :

Între sânge, pe de o parte, și lichidul cefalorahidian, pe de altă parte, există un aparat sau un mecanism special capabil să cerne substanțele care sunt de obicei prezente în sânge sau care au intrat accidental în acesta. Ne propunem să numim acest mecanism ipotetic, care permite trecerea anumitor substanțe și încetinește sau oprește pătrunderea altor substanțe, bariera hematoencefalică. [15] [16]

Primele rapoarte ale Linei Stern și Ernest Rothlin la o reuniune a Société de physique et d'histoire naturelle de Genève și publicarea lor în Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie despre prezența unei bariere de protecție între creier și sânge datează. până în 1918 . [17] Stern și Rothlin au reușit să introducă 1 mg de curare în spațiul celui de-al patrulea ventricul al unui animal de experiment folosind cea mai subțire canulă și au înregistrat difuzia lentă a neurotoxinei din lichidul cefalorahidian prin membranele leptomeningeale în nucleii profundi ai cerebelului . . În 1921, primul articol de recenzie al lui L. S. Stern a fost publicat în Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie, iar în 1923 influența sa lucrare „La barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales et pathologiques”, inclusă într-o colecție colectivă în două volume dedicată la 70 de ani de la Konstantin von Monakov (1853-1930) și publicat de aceeași revistă. [18] În ultima revizuire, pe lângă rezumarea studiilor experimentale și histologice ale BBB, rolul său în fiziologia normală și neuropatologie, Stern ia în considerare și rolul său în farmacodinamia și farmacocinetica medicamentelor neurotrope. În anii următori, Stern, pe baza analizei unui material experimental extins, a formulat prevederile privind BBB și a determinat semnificația acestuia pentru activitatea sistemului nervos central [19] . În 1935, sub conducerea ei, a fost publicată prima colecție colectivă, consacrată în întregime acestei teme („Bariera hemato-creierală”, M.-L.: Biomedgiz, 1935). Pentru cercetarea barierei hematoencefalice, L. S. Stern a fost distinsă cu Premiul Stalin în 1943 , a cărui componentă monetară a transferat-o în construcția unui avion de ambulanță. [douăzeci]

În anii 1930, s-a făcut o distincție între bariera hemato-encefalică și bariera sânge-lichid [6] [21] [22] .

Structurile morfologice responsabile de BBB au fost studiate în detaliu în anii 1960 prin microscopie electronică [23] [24] .

Funcții

Masa creierului uman este de aproximativ 2% din masa corpului său. În același timp, consumul de oxigen de către sistemul nervos central reprezintă 20% din consumul total de oxigen al organismului. De asemenea, spre deosebire de alte organe, creierul are cele mai mici rezerve de nutrienți. Celulele nervoase nu își pot asigura necesarul de energie numai prin glicoliză anaerobă . Oprirea alimentării cu sânge a creierului în câteva secunde duce la pierderea cunoștinței, iar după 10 minute are loc moartea neuronilor [23] . Astfel de nevoi energetice ale creierului sunt asigurate de transportul activ de oxigen și nutrienți prin BBB [25] .

Funcționarea normală a creierului este posibilă și numai în condiții de electroliți și homeostazie biochimică . Fluctuațiile pH -ului, concentrația de potasiu în sânge și alți indicatori nu ar trebui să afecteze starea țesutului nervos. Neurotransmițătorii care circulă în sânge nu trebuie să pătrundă în țesutul nervos, unde ar putea modifica activitatea neuronilor [23] . De asemenea, creierul trebuie protejat de agenții străini, cum ar fi xenobioticele și microorganismele patogene care intră în el . BBB este, de asemenea, o barieră imunologică, deoarece este impenetrabilă pentru multe microorganisme, anticorpi și leucocite [26] [27] .

Sistemul vaselor de sânge ale sistemului nervos central are o serie de caracteristici structurale și funcționale care le deosebesc de vasele altor organe și țesuturi. Aceste caracteristici asigură funcțiile de nutriție, excreție a deșeurilor și menținerea homeostaziei [23] .

Încălcările BBB pot provoca leziuni ale sistemului nervos central. O serie de boli neurologice sunt asociate direct sau indirect cu afectarea BBB [25] .

Clădire

Principalul element structural al BBB sunt celulele endoteliale . O caracteristică a vaselor cerebrale este prezența unor contacte strânse între celulele endoteliale. Structura BBB include, de asemenea, pericite și astrocite [23] . Golurile intercelulare dintre celulele endoteliale, pericite și astrocite ale neurogliei BBB sunt mai mici decât golurile dintre celulele din alte țesuturi ale corpului. Aceste trei tipuri de celule sunt baza structurală a BBB nu numai la oameni, ci și la majoritatea vertebratelor [28] [29] .

Endoteliu

Vasele capilare sunt căptușite cu celule endoteliale. Endoteliul vascular al majorității țesuturilor conține spații deschise (fenestrare) cu un diametru de aproximativ 50 nm și goluri intercelulare de la 100 la 1000 nm. Prin aceste intervale, apa și substanțele dizolvate în ea circulă între sânge și spațiul intercelular. O trăsătură distinctivă a vaselor sistemului nervos central este absența atât a fenestrațiilor, cât și a golurilor intercelulare între celulele endoteliale [30] . Astfel, căptușeala endotelială a capilarelor cerebrale este continuă [31] .

O altă diferență între endoteliul capilarelor cerebrale și capilarele periferice este conținutul scăzut de vezicule (vezicule) pinocitare din acestea [9] [32] .

Numărul de mitocondrii în celulele endoteliale ale vaselor cerebrale este de 5-10 ori mai mare decât în ​​endoteliul vaselor periferice. Un conținut atât de mare de mitocondrii este asociat cu nevoi energetice semnificative ale celulelor endoteliale ale BBB, care efectuează transportul și metabolismul activ [27] . (Mitocondriile sunt organite în care sunt sintetizate moleculele de ATP , care sunt principala sursă de energie pentru celule.)

BBB este, de asemenea, o barieră metabolică sau enzimatică (enzimatică) [6] [33] [34] [35] [36] . Pe suprafața membranelor celulare ale celulelor endoteliale ale BBB există o serie de enzime și în cantități mult mai mari decât pe membranele altor celule ale parenchimului . Acestea sunt enzime precum gama-glutamiltransferaza și fosfataza (în special, glucoza-6-fosfataza), catecol-O-metiltransferaza, monoaminoxidaza și citocromul P450 [37] [38] [39] . Datorită concentrației mari de enzime din celulele endoteliale BBB, multe substanțe sunt metabolizate în timpul transportului prin citoplasma acestor celule [9] . Înălțimea (dimensiunea în direcția perpendiculară pe peretele vasului) celulei endoteliale BBB este de 3 până la 5 µm. (Pentru comparație, înălțimea enterocitelor , a celulelor epiteliale intestinale , 17-30 µm) [40]

Raportul dintre colesterol și fosfolipide în celulele endoteliale ale BBB este același ca și în celulele endoteliale ale vaselor periferice și este ≈ 0,7 [41] . Transportul pasiv prin membranele celulelor BBB are loc în același mod ca difuziunea pasivă în alte celule endoteliale [42] . Membranele celulelor endoteliale conțin un număr mare de canale permeabile la moleculele de apă. Ele permit difuzarea apei între creier și sistemul circulator [43] .

Datorită absenței fenestrațiilor și a unui număr mic de vezicule pinocitare, căptușeala endotelială a capilarelor cerebrale devine o barieră mecanică pentru moleculele mari și substanțele străine. În plus, BBB are o rezistență electrică semnificativă  - aproximativ 1500-2000 ohmi. (Pentru comparație, rezistența electrică pentru pereții capilari ai țesutului muscular este de numai 30 ohmi.) [44]

Contacte strânse

Celulele endoteliale ale vaselor creierului sunt strâns adiacente între ele. Între pereții lor se formează așa-numitele joncțiuni strânse, al căror rol în asigurarea BBB este acela de a împiedica pătrunderea diferitelor substanțe nedorite din fluxul sanguin în țesutul cerebral [45] [46] . Joncțiunile strânse dintre celulele endoteliale blochează transportul pasiv intercelular (paracelular) [47] [48] [49] . În acest caz, transportul paracelular al substanțelor este blocat atât din fluxul sanguin la țesutul cerebral, cât și în direcția opusă - de la creier la sânge [29] .

Un număr mare de proteine ​​transmembranare, cum ar fi ocludina , diverse claudine și moleculele de adeziune de închidere leagă secțiunile laterale ale pereților celulari între ele, participă la formarea joncțiunilor strânse și fac posibile transportul și metabolismul intercelular [50] . Principalele proteine ​​care asigură aderența celulelor endoteliale și formarea joncțiunilor strânse sunt claudin-5 și claudin-12 [51] . Eliminarea genei CLDN5 responsabilă pentru sinteza proteinei claudin-5 la șoarecii experimentali a condus la faptul că BBB-ul lor a devenit permeabil la molecule cu o masă molară de până la 800 g/mol. Astfel de animale modificate genetic au murit la câteva ore după naștere [52] .

Membrană subsol

Celulele endoteliale acoperă complet stratul proteic subiacent, numit membrană bazală [31] . Grosimea membranei bazale variază de la 40 la 50 nm. Este vizibil doar la microscop electronic . Constă în principal din colagen de tip IV , proteoglicani sulfat de heparină, laminine , fibronectină și alte proteine ​​ale matricei extracelulare . Din partea creierului, membrana bazală este limitată de membrana plasmatică a terminațiilor lamelare ale proceselor astrocitelor [9] [47] .

Pericite (podocite)

Pericitele, numite anterior celule Rouget [53] după descoperitorul Charles Marie Benjamin Rouget (1824-1904) , sunt o parte integrantă a BBB [54] . Au câteva proprietăți importante pentru funcționarea sa: capacitatea de a se contracta, de a regla funcțiile endoteliului și activitatea macrofagelor [55] .

Aproximativ 20% din suprafața celulelor endoteliale ale capilarelor cerebrale sunt acoperite cu pericite ovale relativ mici. Fiecare a 2-a-4-a celulă endotelială are contact cu o celulă pericită [29] . În general, pericitele sunt localizate la punctele de contact ale celulelor endoteliale [56] [57] . Pericitele sunt prezente în aproape toate arteriolele, venulele și capilarele corpului. Nivelul de acoperire a stratului endotelial al capilarului se corelează cu permeabilitatea peretelui vascular. În organele și țesuturile cu un perete vascular permeabil, acestea pot migra din fluxul sanguin în spațiul intercelular. De exemplu, în capilarele mușchilor scheletici , raportul pericite: endoteliocite este de 1:100 [58] [59] .

Pericitele, ca și endoteliocitele, sunt localizate pe membrana bazală [31] .

De asemenea, pericitele sintetizează o serie de substanțe vasoactive [59] și joacă un rol important în angiogeneză [60] [61] .

Contacte celulare pericit-endoteliocit

Pericitele sunt strâns legate de endoteliocite. Această conexiune se realizează datorită a trei tipuri de contacte: joncțiuni gap , aderențe focale și invaginări ale membranei unei celule în cavitatea alteia [55] . Joncțiunile gap leagă direct citoplasma a două celule, fiind permeabile la ioni și molecule mici [62] . Cu ajutorul aderențelor focale se realizează o legătură mecanică puternică între două tipuri de celule [63] . Invaginările regiunilor citoplasmatice ale unei celule în alta asigură atât legarea mecanică, cât și metabolismul intercelular [55] [64] .

Datorită contactelor strânse, celulele își afectează indirect activitatea mitotică , expresia genelor și, în consecință, fenotipul reciproc [60] .

Funcția contractilă

Pericitele conțin cantități mari de actină proteină contractilă . Datorită acestei caracteristici structurale, ele sunt capabile să modifice lumenul capilarelor și astfel să regleze tensiunea arterială locală [65] [66] .

Activitatea macrofagelor

Această proprietate este caracteristică doar pentru pericitele cerebrale. În rețeaua capilară a creierului, ele îndeplinesc funcția de macrofage. În consecință, un număr mare de lizozomi sunt localizați în citoplasma pericitelor cerebrale . În cultura tisulară, a fost dovedită capacitatea pericitelor de a fagocitoză [55] [67] [68] și de prezentare a antigenului [69] [70] .

Proprietățile macrofage ale pericitelor formează „a doua linie de apărare” a creierului împotriva moleculelor neurotoxice care au traversat bariera celulelor endoteliale [71] . Astfel, ele sunt o parte importantă a sistemului imunitar al creierului . Eșecul activității macrofagelor pericite poate deveni unul dintre factorii în dezvoltarea unui număr de boli autoimune . Există dovezi ale rolului mediat al pericitelor în dezvoltarea bolii Alzheimer [72] [73] .

Astrocite

Astrocitele sunt celule neurogliale mari, în formă de stelat. Cu procesele lor, ele căptușesc pereții capilarelor cerebrale din partea laterală a țesutului cerebral. În același timp, în ciuda faptului că aproximativ 99% din vasele capilare sunt căptușite cu terminații lamelare ale proceselor lor celulare, astrocitele nu îndeplinesc o funcție directă de barieră [29] [74] . Astrocitele interacționează strâns cu celulele endoteliale. Între ele are loc un schimb constant de substanțe [75] . Celulele astrogliale induc apariția și formarea BBB. În timpul experimentelor privind transplantul de vase cerebrale în organe periferice și invers - vasele periferice în țesutul cerebral, formarea BBB în vasele periferice transplantate în creier (formarea de joncțiuni strânse, rearanjarea celulelor endoteliale) și disocierea endoteliului. celulele și apariția fenestrațiilor între ele au fost observate în timpul transplantului de vase cerebrale [23] [76] . Efectul astrocitelor asupra fenotipului endotelial a fost, de asemenea , demonstrat in vitro . Într-o cultură celulară care conține astrocite și endoteliocite, s-a observat un aranjament mai dens al endoteliului în comparație cu cultura sa celulară pură [77] .

Astrocitele secretă o serie de substanțe care afectează permeabilitatea endotelială [78] . Endoteliocitele, la rândul lor, secretă factorul inhibitor al leucemiei (LIF), o citokină interleukina-6 , care influențează procesul de diferențiere a astrocitelor [78] . Distanța de la terminațiile lamelare ale proceselor astrocitelor până la celulele endoteliale și pericite este de numai 20 nm [31] [79] .

Sarcinile principale ale celulelor astrogliale sunt de a furniza neuronilor nutrienți și de a menține concentrația necesară de electroliți în spațiul extracelular [78] [80] . Astrocitele sintetizează cea mai mare parte a colesterolului necesar celulelor creierului . Colesterolul nu traversează BBB. În același timp, 25% din colesterolul total al organismului se află în țesutul creierului. Cea mai mare parte face parte din mielina , care inveleste procesele neuronilor axonilor . Tulburările în procesele de mielinizare a fibrelor nervoase determină dezvoltarea bolilor demielinizante, în special scleroza multiplă [81] .

Terminațiile lamelare ale proceselor astrocitelor acoperă lejer membrana bazală a peretelui vascular din partea creierului cu endoteliocite și pericite situate pe ea. Datorită acestui fapt, este posibilă difuzia directă a diferitelor substanțe între endoteliocite și țesutul cerebral [78] .

Bolile în care apar leziuni directe sau indirecte a astrocitelor (de exemplu, boala Alzheimer , astrocitoamele ) sunt însoțite de funcționarea afectată a BBB.

Zone ale creierului fără BBB

BHE este prezent în capilarele din majoritatea zonelor creierului, dar nu în toate. BHE este absent în organele circumventriculare :

  1. Câmpul cel mai posterior ( lat.  area postrema ) al fosei romboide (partea inferioară a ventriculului IV ) este situat între triunghiul nervului vag ( lat.  trigonum nervi vagi ) cu un funiculus independent mărginindu-l ( lat.  funiculus separans ) și tuberculul nucleului subțire [82]
  2. Corpul pineal ( latină  corpus pineale ) (sinonim cu epifiza)
  3. neurohipofiza
  4. Placă atașată ( lat.  lamina affixa ) - rămășița embrionară a peretelui telencefalului , care acoperă suprafața superioară a talamusului . Medial, devine mai subțire, formând o placă contortă - o bandă vasculară ( latină  tenia choroidea ) [83]
  5. Organ subfornic
  6. Organ subcomisural

Această caracteristică histologică are justificarea ei. De exemplu, neurohipofiza secretă în sânge hormoni care nu pot trece prin BBB, iar neuronii planșeului ventriculului IV ( zona latină  postrema ) detectează prezența substanțelor toxice în sânge și stimulează centrul vărsăturilor [84] . Bariera protectoare a țesutului cerebral adiacent acestor formațiuni este acumularea de tanicite . Sunt celule ependimatice cu joncțiuni strânse [85] .

Fluxul sanguin cerebral

În medie, lumenul unui capilar al unui vas cerebral este de aproximativ 40 μm [86] . Cea mai mare densitate a acestora a fost observată în cortexul cerebral  - de la 300 la 800 de capilare per 1 mm³ de țesut [23] .

Suprafața totală a pereților vaselor creierului este de 12 m². [87]  — 20 [88] În fiecare minut, prin sistemul vascular al creierului curg aproximativ 610 ml de sânge cu o viteză medie de 1 mm/s, creând o presiune asupra pereților acestuia de 15-35 mm Hg. Artă. [27] Trece prin patul capilar al creierului mult mai repede (în medie, în 5 secunde) decât în ​​alte organe și țesuturi (pentru comparație, în intestin , a cărui zonă a vaselor ajunge la 180). m², timpul mediu de  tranzit este egal cu 40 de ore [89] [90] , iar în ficat cu 70 m2 - 30 de secunde [91] [92] [93] .

Dezvoltare

Până la sfârșitul secolului al XX-lea, se credea că la embrion și nou-născuți, BBB nu era complet format și, în consecință, nu și-a îndeplinit funcția. Motivul pentru această opinie până acum larg răspândită este deficiențele experimentelor fiziologice anterioare. Experimentele au constat în injectarea de coloranți legați de proteine ​​sau alți markeri în animale și embrioni adulți. Primele astfel de experimente au fost efectuate în 1920 [94] . Markerii injectați în embrioni au pătruns în țesutul cerebral și în lichidul cefalorahidian , în timp ce la animalele adulte nu au pătruns. În cursul acestor experimente, au fost făcute o serie de erori metodologice (folosirea unei cantități excesive de substanță injectată, creșterea presiunii osmotice ), din cauza cărora peretele vascular a fost parțial deteriorat și, în consecință, markerul a intrat în țesutul cerebral [95] [96] [97] . Când experimentele au fost corect configurate, trecerea markerului prin vasculatură nu a fost observată [98] [99] [100] .

Sângele fetal conține cantități mari de molecule de substanțe precum albumină , α1-fetoproteină și transferină , fiind în același timp absent în spațiul intercelular al țesutului cerebral [101] . Transportorul glicoproteinei P a fost găsit în endoteliul embrionar [102] . Aceasta indică prezența BBB în perioada prenatală . În cursul dezvoltării organismului, apare o îmbunătățire suplimentară a BBB [101] .

Pentru moleculele polarizate mici, cum ar fi inulină și zaharoza , permeabilitatea BBB a embrionului și a nou-născutului este semnificativ mai mare decât cea a adulților [103] [104] [105] . Un efect similar a fost observat pentru ioni [106] . Transportul aminoacizilor și insulinei de-a lungul BHE este accelerat semnificativ, aparent datorită nevoii mari a creierului în creștere de ei [107] [108] [109] [110] .

Pe de altă parte, în creierul embrionului există o barieră suplimentară , care este absentă la adulți, la granița dintre LCR și țesutul cerebral - așa-numitele joncțiuni cu curele dintre celulele ependimului [111] . 

Evoluție

În cursul evoluției țesutului nervos al vertebratelor , volumul acestuia crește. O masă cerebrală mai mare necesită o mai bună aprovizionare cu nutrienți și eliminarea materialelor inutile și a deșeurilor. Acest lucru a condus la dezvoltarea unei rețele capilare dense în țesutul cerebral. Următoarea etapă a evoluției a fost apariția unei bariere de protecție împotriva substanțelor toxice pentru neuronii care circulă în sânge - xenobiotice și toxine [28] [112] .

Multe nevertebrate nu au BBB. În ele, endoteliul capilarelor țesutului nervos nu formează o căptușeală continuă a peretelui vascular. La nevertebratele superioare — insecte , crustacee și cefalopode [113] — bariera protectoare dintre neuroni și sânge este reprezentată exclusiv de țesutul glial [114] . În acest caz, vorbim despre bariera hemato-encefalică glială [115] .

Toate speciile de vertebrate au un BBB, iar în cele mai multe dintre ele este format în principal din celule endoteliale ale peretelui vascular, ținute împreună prin joncțiuni strânse. Numai în elasmobranhii (printre ei rechini și raze ), precum și în familia sturionilor, BBB este format din astrocite perivasculare. De aici rezultă că, în procesul de evoluție, funcțiile celulelor endoteliale ale vaselor cerebrale, care preiau funcțiile de barieră, sunt susceptibile de a se extinde.

Diferențele structurale dintre barierele hemato-encefalice gliale și endoteliale sunt destul de mari. Bariera endotelială are o serie de avantaje. Una dintre ele este o distincție strictă între funcțiile celulelor endoteliale și ale celulelor astrogliale, care asigură homeostazia mediului extracelular al substanței creierului [114] .

Bariera hematolichior

Pe lângă bariera hemato-encefalică, există și bariera hematolichior, care separă sistemul nervos central de fluxul sanguin. Este format din celulele epiteliale de joncțiune strânsă care căptușesc plexul coroid al ventriculilor cerebrali [116] [117] . Bariera hematolichior joacă, de asemenea, un rol în menținerea homeostaziei creierului. Prin intermediul acestuia, vitaminele , nucleotidele și glucoza intră în lichidul cefalorahidian din sânge în lichidul cefalorahidian . Contribuția globală a barierei hematolichior la procesele de schimb dintre creier și sânge este mică. Suprafața totală a barierei hematolichior a plexurilor coroidiene ale ventriculilor creierului este de aproximativ 5000 de ori mai mică decât zona barierei hemato-encefalice.

Pe lângă barierele hemato-encefalice și hematolichiare din corpul uman, există bariere hematoplacentare , hematotesticulare , hematoglomerulare , hematotimice și hematopulmonare .

Transportul de substanțe prin BBB

Bariera hemato-encefalică nu numai că reține și nu lasă o serie de substanțe din sânge în substanța cerebrală, dar îndeplinește și funcția opusă - transportă substanțele necesare pentru metabolismul țesutului cerebral. Substanțele și peptidele hidrofobe pătrund în creier fie cu ajutorul unor sisteme speciale de transport, fie prin canalele membranei celulare. Pentru majoritatea celorlalte substanțe este posibilă difuzia pasivă [6] [36] .

Transport intercelular

În capilarele organelor și țesuturilor periferice, transportul substanțelor se realizează în principal prin fenestrarea peretelui vascular și a spațiilor intercelulare. În mod normal, nu există astfel de goluri între celulele endoteliale ale vaselor creierului. În acest sens, nutrienții pătrund în creier doar prin membrana celulară [118] . Apa, glicerolul și ureea sunt exemple ale acelor molecule mici, polarizate, care pot difuza liber prin joncțiuni strânse dintre celulele endoteliale BBB [119] .

Difuzare liberă

Cea mai simplă formă de transport prin BBB este difuzia liberă (sau pasivă). Poate fi realizat atât prin membranele celulare ale endoteliocitelor, cât și prin contacte intercelulare strânse. Pentru difuzia substanțelor, forța motrice este diferența de concentrații. Difuzia substanțelor este proporțională cu gradientul de concentrație în fluxul sanguin și țesutul cerebral. Nu necesită cheltuirea energiei celulare [120] .

Elementele structurale lipofile ale membranei celulare, precum și contactele intercelulare strânse, reduc cantitatea de substanțe care pot difuza liber prin BBB. Permeabilitatea BBB depinde direct de lipofilitatea fiecărei substanțe specifice [121] .

Permeabilitatea BBB depinde și de masa molară a substanței. Moleculele cu o masă mai mare de 500 g/mol nu pot difuza prin BBB. În același timp, BBB nu este o barieră mecanică care trece liber moleculele mai mici și nu le lasă pe cele mai mari să treacă. Procesul de difuzie celulară este dinamic, fiind mai ușor pentru substanțele cu masa molară de 200 g/mol decât pentru substanțele cu masa molară de 450 g/mol [41] [122] . Cu cât substanța este mai lipofilă și mai mică, cu atât difuzează mai ușor prin membrana celulară [6] .

Biofizicianul german Hermann Treuble a prezentat în 1971 o ipoteză despre transportul moleculelor de masă mică prin membrana celulară. Potrivit ei, ele intră în celulă prin mici goluri între lanțurile de acizi grași din stratul dublu al membranei. Aceste goluri sunt variabile, formarea lor nu necesită energie celulară [123] [124] [125] [126] . Teoria lui Trouble a fost dovedită spectroscopic în 1974 [127] [128] .

Predicția și studiul permeabilității BBB de către una sau alta substanță pot fi efectuate atât in vitro [36] [122] [129] [130] [131] cât și in silico [132] .

Lipofilitatea și greutatea moleculară mică nu sunt o garanție a permeabilității BBB pentru fiecare substanță specifică. Compușii cu molecule înalte (de exemplu, anticorpi monoclonali, proteine ​​recombinante și altele) sunt reținuți de BBB [133] .

Permeabilitatea tubulară

Substanțele polare mici, cum ar fi moleculele de apă, pot difuza cu greu prin secțiunile hidrofobe ale membranei celulelor endoteliocitelor. În ciuda acestui fapt, a fost dovedită permeabilitatea ridicată a BBB pentru apă [134] .

În membrana celulară a endoteliocitelor există canale hidrofile speciale - acvapori. În endoteliul vascular periferic, ele sunt formate din proteina aquaporin-1 (AQP1), a cărei expresie este inhibată de astrocitele din celulele vasculare cerebrale [135] . Pe suprafața membranelor celulare ale rețelei capilare a creierului, există în principal aquaporin-4 (AQP4) și aquaporin-9 (AQP9) [136] .

Prin acvapori are loc reglarea conținutului de apă din substanța creierului. Ele permit difuzarea rapidă a apei atât în ​​direcția creierului, cât și în direcția patului vascular, în funcție de gradientul osmotic al concentrațiilor de electroliți [137] . Pentru glicerol , uree și o serie de alte substanțe, pe suprafața membranelor celulare se formează propriile canale - acvagliceroporine. În BBB, ele sunt reprezentate în principal de proteina aquaporin-9 (care formează și acvapori) [138] .

Procesul de transport al moleculelor prin canale specializate este mai rapid decât transferul activ cu ajutorul proteinelor transportoare speciale. În același timp, diverse substanțe biologic active pot activa sau inactiva canalele de transport situate pe membranele celulare [118] .

Difuzare facilitată

Difuzia facilitată este o formă specială de difuzie prin membrana celulară. O serie de substanțe necesare creierului, cum ar fi glucoza și mulți aminoacizi, sunt polare și prea mari pentru difuzia directă prin membrana celulară. Pentru ei, sistemele speciale de transport sunt situate pe suprafața membranelor celulare ale endoteliocitelor. De exemplu, pentru glucoză și acid ascorbic (vitamina C) [139] , acesta este transportorul GLUT-1. Numărul lor pe suprafața îndreptată spre cavitatea vasului este de 4 ori mai mare decât pe suprafața orientată spre creier.

Pe lângă transportorii de glucoză, pe suprafața endoteliului există multe molecule proteice care îndeplinesc o funcție similară pentru alte substanțe. De exemplu, MCT-1 și MCT-2 sunt responsabili pentru transportul de lactat , piruvat , acid mevalonic , butirați și acetați . SLC7 transportă arginina , lizina și ornitina . În genomul șoarecelui , au fost identificate 307 gene responsabile de sinteza proteinelor SLC responsabile de difuzia facilitată prin membrana celulară a diferitelor substanțe [140] .

Transportatorii pot efectua transferul de substanțe în una sau două direcții [141] . Spre deosebire de transportul activ, difuzia facilitata este indreptata catre spatiu (intracelular sau extracelular) cu o concentratie mai mica a unei substante si nu necesita cheltuirea energiei celulare.

Transport activ

Spre deosebire de transportul pasiv, care nu necesită cheltuieli de energie, transportul activ constă în transferul de substanțe în spațiu cu o concentrație mai mare a substanței și necesită cheltuieli mari de energie celulară obținută din descompunerea moleculelor de ATP [118] . Cu transportul activ al substanțelor din fluxul sanguin către țesutul cerebral, ei vorbesc despre un aflux al unei substanțe ( influx în engleză  ), în direcția opusă - o ieșire ( eflux în engleză ).  

BBB contine transportatori activi de encefalina [142] [143] , hormon antidiuretic [144] , [D-penicilamina2,D-penicilamina5]-encefalina (DPDPE) [145] .

Primul transportor de eflux BBB identificat [146] este glicoproteina P, care este codificată de gena MDR1 . [147] [148]

Ulterior, Breast Cancer Resistance Proteine ​​(BCRP) [150] [151] , aparținând clasei de ABC-transporters Multidrug Resistance-Related Proteine ​​​​(MRP1) [149] , situată predominant pe suprafața orientată către lumenul vasului. [152] [153] .

Unii transportori de eflux și de aflux sunt stereoselectivi, adică transferă doar un anumit stereoizomer (enantiomer) al unei anumite substanțe. De exemplu, izomerul D al acidului aspartic este un precursor al N-metil-D-aspartatului (NMDA), care afectează secreția diverșilor hormoni: hormonul luteinizant , testosteronul sau oxitocina [154] . Izomerii L ai acizilor aspartic și glutamic sunt aminoacizi stimulatori și excesul lor este toxic pentru țesutul cerebral [155] . Transportor de eflux ASCT2 ( alanină - serină - cisteină - transportor) BBB aduce în sânge izomerul L al acidului aspartic, a cărui acumulare are un efect toxic. Izomerul D necesar pentru formarea NMDA intră în creier cu ajutorul altor proteine ​​de transport (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6) [25] [156] [157] .

În țesutul epileptogen, endoteliul și astrocitele conțin mai multă glicoproteină P în comparație cu țesutul cerebral normal [158] [159] .

Transportorii de anioni (OAT și OATP) sunt de asemenea localizați pe membranele celulare ale endoteliocitelor [160] [161] . Un număr mare de transportori de eflux elimină o serie de substanțe din endoteliocite în fluxul sanguin [120] .

Pentru multe molecule, încă nu este clar dacă sunt excretate prin transport activ (cu costul energiei celulare) sau prin difuzie facilitată [25] .

Transport vezicular

Transcitoză mediată de receptor

Transcitoza mediată de receptor implică transferul de molecule mari. Pe suprafața celulei orientată spre lumenul vasului, există receptori speciali pentru recunoașterea și legarea anumitor substanțe [23] . După contactul receptorului cu substanța țintă, se leagă, o secțiune a membranei se invaginează în cavitatea celulară și se formează o veziculă intracelulară - o veziculă . Apoi se deplasează la suprafața celulei endoteliale cu fața către țesutul nervos, se contopește cu acesta și eliberează substanțele legate. Astfel, proteina de 75,2 kDa constând din 679 de aminoacizi [162] este transferată în spațiul extracelular al creierului , lipoproteine ​​cu densitate joasă din care sunt colesterolul [130] [163] , insulina [164] și alți hormoni peptidici [23] format .

Transcitoza mediată de absorbție

Unul dintre subtipurile de transport vezicular este transcitoza mediată de absorbție. Există o „lipire” a unui număr de substanțe încărcate pozitiv ( cationi ) de o membrană celulară încărcată negativ, urmată de formarea unei vezicule veziculoase și transferul acesteia pe suprafața opusă a celulei. Acest tip de transport se mai numește și cationic. Este relativ mai rapidă decât transcitoza mediată de receptor [165] [166] [167] [168] .

Studiu de permeabilitate

Apariția unui număr mare de noi substanțe medicinale a făcut ca studiul gradului de permeabilitate BBB pentru diferite substanțe să fie extrem de relevant. Acest lucru se aplică nu numai acelor medicamente care sunt utilizate în neurologie și neurochirurgie și a căror acțiune depinde direct de capacitatea lor de a depăși BBB, ci și celor utilizate în alte domenii ale medicinei [169] . O serie de metode sunt utilizate pentru a studia permeabilitatea BBB. Clasicul este de a efectua experimente pe organisme vii ( in vivo ). Noile progrese în știință au făcut posibile experimente pe culturi celulare ( in vitro ), precum și simularea procesului pe un computer ( in silico ) [170] . Rezultatele obținute la mamifere ( in vivo ) pot fi utilizate pentru a descrie permeabilitatea BBB pentru o anumită substanță la om.

Fundamente fizice

Pentru a determina permeabilitatea BBB, Rankine (1959) și Krone (1965) au propus un model bazat pe studiul unui capilar. În ciuda simplificării sale, este aproape de realitate [171] . Pe baza acestui model se determină valoarea Krone-Rankine, care arată ce parte a substanței, la trecerea prin fluxul sanguin al creierului, va pătrunde în BBB [172] . Când valoarea sa este mai mică de 0,2, BBB este ușor permeabil la substanță, la 0,2-0,8 este moderat permeabil [171] .

Research in silico

Simularea procesului folosind un computer este realizată în primele faze ale studiului. Se calculează nivelul de difuzie liberă, luând în considerare o serie de caracteristici ale unei substanțe: lipofilitatea acesteia, masa molară, numărul de legături de hidrogen etc. [170]

Studii in vitro

Experimentele in vitro sunt efectuate pentru a studia procesele de transport la nivel celular în capilare izolate [36] . În timpul experimentului, vasele de sânge sunt izolate de animalul de experiment. Conservarea activității metabolice în ele este obligatorie [173] . Apoi sunt plasate între soluții cu concentrații diferite ale substanțelor studiate. Moleculele pot fi etichetate. Metoda face posibilă determinarea permeabilității BBB pentru o anumită substanță, precum și procesele transferului acesteia [170] [174] [175] .

Studii in vivo

Paul Ehrlich a fost primul care a efectuat studii in vivo ale BBB. Experimentele privind permeabilitatea anumitor substanțe prin BBB constau în introducerea lor directă în fluxul sanguin, iar apoi determinarea conținutului în țesutul cerebral. Potrivit lui Walter (F. Walter, 1929), substanțele folosite în acest scop trebuie să îndeplinească următoarele cerințe: distribuite în sânge și lichidul cefalorahidian înainte de a fi eliberate, nu se descompun în organism și nu se leagă de proteine; nu ar trebui să schimbe starea BBB și să dăuneze organismului [19] . Numai în aceste condiții este posibil să se determine permeabilitatea BBB pentru o anumită substanță in vivo .

Daune la BBB

Deteriorarea BBB la om este observată într-o serie de boli. Corectarea lor este considerată o strategie terapeutică [176] .

Sindromul deficitului de proteine ​​GLUT-1

Sindromul deficitului de proteine ​​GLUT-1 (G93.4 conform clasificării internaționale a bolilor OMS [177] ) este o boală ereditară rară autozomal dominantă în care există o încălcare a sintezei proteinei GLUT-1, care este responsabilă pentru permeabilitatea BBB pentru glucoză și acid ascorbic . Boala se manifestă în copilărie timpurie. Lipsa glucozei în țesutul cerebral provoacă dezvoltarea microcefaliei , tulburări psihomotorii, ataxie și o serie de alte tulburări neurologice [178] .

Malabsorbție ereditară a acidului folic

Malabsorbția ereditară a acidului folic (D52.8 conform OMS Clasificarea Internațională a Bolilor [177] ) este o boală ereditară rară autozomal recesivă în care există o lipsă a sintezei proteinelor care asigură permeabilitatea BBB pentru acidul folic.

Boala Alzheimer

Încălcarea funcționării BBB în boala Alzheimer duce la o creștere a cantității de amiloid β din creier. O scădere a cantității de lichid cefalorahidian duce la o creștere a concentrației de substanțe neurotoxice. Ipoteza neurovasculară a patogenezei bolii Alzheimer sugerează că acumularea de amiloid β este, de asemenea, asociată cu o funcționare defectuoasă a transportatorilor care mediază transferul de substanțe din creier în sânge, de exemplu, glicoproteina P și LRP1 . În procesele inflamatorii, captarea amiloidului β de către pericite crește , ceea ce duce la moartea acestora. În plus, în boala Alzheimer, eficiența transportului insulinei prin BBB, care joacă un rol neuroprotector, este redusă [176] .

Diabet zaharat

Diabetul zaharat (E10-E14 conform OMS Clasificarea Internațională a Bolilor [177] ) este o boală în care apar o serie de modificări funcționale și structurale în diferite organe și țesuturi ale corpului. Se remarcă și modificări semnificative ale BBB, care se manifestă prin rearanjarea fizico-chimică a membranei celulelor endoteliale și joncțiunile strânse dintre ele [179] .

Scleroza multiplă

Vezi și Insuficiență venoasă cefalorahidiană cronică

Scleroza multiplă (G35 conform OMS Clasificarea Internațională a Bolilor [177] ) este o boală cronică progresivă a sistemului nervos, în care există o leziune predominantă a proteinei mielinei în țesutul cerebral.

Vasele cerebrale ale oamenilor sănătoși sunt impermeabile la celulele sanguine, inclusiv la celulele imune. La pacienții cu scleroză multiplă, limfocitele T activate migrează în parenchimul cerebral prin BBB, nivelul citokinelor proinflamatorii - interferon γ, TNF-α, IL-1 și altele crește; Limfocitele B sunt activate. Ca urmare, încep să fie sintetizați anticorpi la proteina mielină, ceea ce duce la formarea de focare de demielinizare inflamatorie [180] .

Accident vascular cerebral ischemic

Accidentul vascular cerebral ischemic (I63 conform OMS Clasificarea Internațională a Bolilor [177] ) este un accident vascular cerebral acut cauzat de alimentarea insuficientă cu sânge a sistemului nervos central.

Accidentul vascular cerebral ischemic duce la eliberarea de oxidanți, enzime proteolitice și citokine în țesutul cerebral, ceea ce provoacă în cele din urmă dezvoltarea edemului citotoxic și modificări ale permeabilității BBB [181] . Ca urmare, este declanșat procesul de migrare a leucocitelor prin endoteliu în țesutul cerebral, care, printre altele, provoacă deteriorarea celulelor sănătoase ale țesutului nervos [182] [183] ​​​​.

Infecția bacteriană a sistemului nervos central

Doar câteva microorganisme patogene care intră în sânge sunt capabile să pătrundă în BBB. Acestea includ meningococi ( lat.  Neisseria meningitidis ), unele tipuri de streptococi  - inclusiv pneumococi ( lat.  Streptococcus pneumoniae ), Haemophilus influenzae ( lat.  Haemophilus influenzae ), listeria , E. coli ( lat.  Escherichia coli ) și o serie de altele. Toate acestea pot provoca modificări inflamatorii atât la nivelul creierului - encefalita , cât și a membranelor sale  - meningita . Mecanismul exact prin care acești agenți patogeni traversează BHE nu este pe deplin înțeles, dar s-a dovedit că procesele inflamatorii influențează acest mecanism [184] . Astfel, inflamația cauzată de Listeria poate duce la faptul că BBB devine permeabil la aceste bacterii. Atașată la endoteliocitele capilarelor creierului, Listeria secretă o serie de lipopolizaharide și toxine , care la rândul lor acționează asupra BBB, făcându-l permeabil la leucocite. Leucocitele care au pătruns în țesutul cerebral declanșează un proces inflamator, în urma căruia BBB permite trecerea bacteriilor [184] .

Pneumococii secretă o enzimă din grupul hemolizinelor, care formează pori în endoteliu, prin care pătrunde agentul bacterian [185] .

Meningococii și E. coli traversează BBB transendotelial [184] .

Virușii și BBB

Pe lângă bacterii, unii viruși pot pătrunde în BBB în țesutul creierului . Acestea includ citomegalovirusul , virusul imunodeficienței umane (HIV) [186] și virusul limfotrop T uman (HTLV-1).

Tumori cerebrale

Tumorile intracerebrale ale creierului ( glioblastoame , metastaze cerebrale etc.) secretă o serie de substanțe [184] care dezintegrează activitatea BBB și îi perturbă permeabilitatea selectivă. O astfel de afectare a barierei hematoencefalice din jurul tumorii poate provoca edem cerebral vasogen [187] .

Permeabilitatea BBB pentru medicamentele antibacteriene

BBB este selectiv permeabil la diferite substanțe medicinale , care este luată în considerare în medicină atunci când se prescriu medicamente pentru tratamentul bolilor sistemului nervos central (SNC). Astfel de medicamente trebuie să pătrundă în țesutul creierului pentru a viza celulele. De asemenea, este important ca în bolile infecțioase și inflamatorii ale sistemului nervos central, permeabilitatea BBB să crească, iar acele substanțe pentru care a servit în mod normal ca o barieră de netrecut să poată trece prin el. Acest lucru este valabil mai ales pentru medicamentele antibacteriene.

Penetrarea medicamentelor antibacteriene prin BBB [188]

Bun Bun pentru inflamație Rău chiar și cu inflamație Nu pătrundeți
Izoniazidă Aztreonam Gentamicină Clindamicina
Pefloxacină Amikacin Carbenicilina Lincomicina
Rifampicina Amoxicilină macrolide
Cloramfenicol Ampicilină Norfloxacină
Co-trimoxazol Vancomicina Streptomicină
Meropenem Lomefloxacină
Ofloxacina
cefalosporine de generația III-IV
Ciprofloxacina
Levofloxacină

Vezi și

Note

  1. ↑ Kassil, 1971 .
  2. ↑ P. Ehrlich. Das Sauerstoff-Bedürfniss des Organismus: Eine Farbenanalytische Studie  // August Hirschwald, Berlin (die Habilitationsschrift von Paul Ehrlich). - 1885. - S. 167 .
  3. ↑ P. Ehrlich. Ueber die Beziehungen von chemischer Constitution, Verteilung und Pharmakologischer Wirkung // Gesammelte Arbeiten zur Immunitaetsforschung. August Hirschwald, Ber. - 1904. - S. 574 .
  4. ↑ E.E. Goldmann. Die äußere und innere Sekretion des gesunden und kranken Organismus im Lichte der vitalen Färbung // Beitr Klin Chirurg. - 1909. - Nr 64 . — S. 192–265 .
  5. ↑ E.E. Goldmann. Vitalfärbung am Zentralnervensystem  // Abh. K. Preuss. Akad. Wiss. Fiz. Med. - 1913. - Nr 1 . — pag . 1–60 . _
  6. ↑ 1 2 3 4 5 S. Nobmann. Isolierte Gehirn-Kapillaren als in vitro-Modell der Blut-Hirn Schranke  // Disertație. Universitatea Heidelberg. Ruprecht-Karl . — 2001.
  7. ↑ A. Biedl, R. Kraus. Über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallensäuren auf das zentrale Nervensystem // Zentralblatt Innere Medizin. - 1898. - Nr. 19 . - S. 1185-1200 .
  8. ↑ M. Lewandowsky. Zur Lehre von der Cerebrospinal Flüssigkeit // Zentralblatt Klinische Medizin. - 1900. - Nr 40 . — S. 480–494 .
  9. ↑ 1 2 3 4 B. T. Hawkins, T. P. Davis. Bariera hemato-encefalică/unitatea neurovasculară în sănătate și boală  // Pharmacol Rev. - 2005. - Nr. 57 . — S. 173–185 .
  10. ↑ 1 2 Constantin von Monakow (1853-1930) și Lina Stern (1878-1968): explorări timpurii ale plexului coroidei și barierei hemato-encefalice  (link indisponibil)
  11. ↑ L'Université de Genève „Lina Stern” . Preluat la 2 iulie 2010. Arhivat din original la 18 octombrie 2017.
  12. ↑ V. B. Malkin „Anii dificili ai Linei Stern” . Data accesului: 2 iulie 2010. Arhivat din original la 23 februarie 2008.
  13. ↑ L. Stern . Le liquide céphalorachidien au point de vue de ses rapports avec la circulation sanguine et avec les éléments nerveux de l'axe cérébrospinal. Schweiz Arch Neurol Psychiat 11:373-378, 1921; L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide cephalo-rachidien I: Rapports enter le liquide cephalorachdien et la circulation sanguine. Arch int Physiol 17:138-192, 1921; L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide céphalo-rachidien II: Les rapports enter le liquide céphalorachdien et les élments nerveux de l'axe cérébrospinal. Arch Int Physiol 17:391-448, 1922.
  14. ↑ A. A. Vein. Lina Stern: Știință și soartă  // Neurologie-Abteilung der Universität Leiden. — 2006.
  15. ↑ Lina Stern . Preluat la 1 iulie 2010. Arhivat din original la 11 aprilie 2010.
  16. ↑ Die Struktur Der Blut-Hirn-Und Der Blut-Liquor-Schranke-eine Literaturstudie, p. 6 . Preluat la 1 iulie 2010. Arhivat din original la 11 ianuarie 2011.
  17. ↑ L. Stern, E. Rothlin . Effets de l'action direct du curare sur les different parties du cervelet. Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie 3:234-254, 1918.
  18. ↑ L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide cephalo-rachidien III: Arch Intern Physiol 18:403-436, 1923; L. Stern . Barrière hemato-encéphalique în condițiile normale și în condițiile patologice. Schweiz Arch Neurol Psychiat 13:604-616, 1923.
  19. ↑ 1 2 Bariera hemato-encefalică // Marea Enciclopedie Medicală / Cap. ed. B.V. Petrovsky. - Ed. a 3-a. - M .:: Enciclopedia Sovietică, 1977. - T. V (Gambusia-Hypothiazid). - S. 127-129. — 576 p.
  20. ↑ JJ Dreifuss, N. Tikhonov „Lina Stern (1878-1968): Physiologin und Biochemikerin, erste Professorin an der Universität Genf und Opfer stalinistischer Prozesse”
  21. ↑ FK Walter. Die allgemeinen Grundlagen des Stoffaustausches zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1930. - Nr. 101 . — S. 195–230 .
  22. ↑ H. Spatz. Die Bedeutung der vitalen Färbung für die Lehre vom Stoffaustausch zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1933. - S. 267-358 .
  23. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 S. Wolf, B. Seehaus, Minol K. und andere. Die Blut-Hirn-Schranke: Eine Besonderheit des cerebralen Mikrozirkulationssystems  // Naturwissenschaften. - 1996. - Nr. 83 . - S. 302-311 .  (link indisponibil)
  24. ↑ Reese TS, Karnovsky MJ. Localizarea structurală fină a unei bariere hematoencefalice la peroxidaza exogenă  // J Cell Biol. - 1967. - Nr. 34 . — S. 207–217 .
  25. ↑ 1 2 3 4 S. Ohtsuki. Aspecte noi ale transportatorilor de barieră hematoencefalică; Rolurile sale fiziologice în sistemul nervos central  // Buletinul biologic și farmaceutic. - 2004. - Nr. 27 (10) . - S. 1489-1496 .  (link indisponibil)
  26. ↑ W. Risau, B. Engelhardt, H. Wekerle. Funcția imună a barierei hematoencefalice: prezentarea incompletă a antigenelor proteice (auto-) de către endoteliul microvascular al creierului de șobolan in vitro  // Jurnalul de biologie celulară. - 1990. - Nr. 110 . - S. 1757-1766 .
  27. ↑ 1 2 3 B. Bauer. In vitro Zellkulturmodelle der Blut-Hirn-Schranke zur Untersuchung der Permeation und P-Glykoprotein-Interaktion von Arzneistoffen  // Disertație. Universitatea Heidelberg. Ruprecht-Karl . - 2002.  (link inaccesibil)
  28. ↑ 1 2 M. Bundgaard, NJ Abbott. Toate vertebratele au început cu o barieră hemato-encefalică glială acum 4-500 de milioane de ani  // Glia. - 2008. - Nr 56 . — S. 699–708 .
  29. ↑ 1 2 3 4 W. M. Pardridge. Biologia moleculară a barierei hematoencefalice  // Mol Biotechnol. - 2005. - Nr. 30 (1) . — S. 57–70 .
  30. ↑ JC Lee. Evoluție în conceptul de fenomen de barieră hemato-encefalică // Progres în neuropatologie. - Verlag Grune und Stratton, 1971. - T. 1. - S. 84-145. — ISBN 0-88167-188-6 .
  31. ↑ 1 2 3 4 M. Pavelka, J. Roth. Funktionelle Ultrastructure. Verlag Springer. — S. 234–235. — ISBN 3-211-83563-6 ..
  32. ↑ J. Cervos-Navarro. Elektronenmikroskopische Befunde an den Kapillaren der Hirnrinde  // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1963. - Nr. 204 . — S. 484–504 .
  33. ↑ RS el-Bacha, A. Minn. Enzimele de metabolizare a medicamentelor din celulele endoteliale cerebrovasculare oferă o protecție metabolică creierului  // Cell Mol Biol. - 1999. - Nr. 45 . — S. 15–23 .
  34. ↑ Chat M, Bayol-Denizot C, Suleman G, Roux F, Minn A. Activitățile enzimatice de metabolizare a medicamentelor și formarea superoxidului în celulele endoteliale ale creierului de șobolan primar și imortalizate  // Life Sci. - 1998. - Nr. 62 . — S. 151–163 .
  35. ↑ Minn A, Ghersi-Egea JF, Perrin R, Leininger B, Siest G. Drug metabolizing enzymes in the brain and cerebral microvessels  // Life Sci. - 1991. - Nr. 116 . — S. 65–82 .
  36. ↑ 1 2 3 4 Takakura Y, Audus KL, Borchardt RT. Bariera hemato-encefalică: studii de transport în capilarele cerebrale izolate și în celule endoteliale cerebrale cultivate  // Adv Pharmacol. - 1991. - Nr. 22 . — S. 137–165 .
  37. ↑ Méresse S, Dehouck MP, Delorme P, Bensaïd M, Tauber JP, Delbart C, Fruchart JC, Cecchelli R. Celulele endoteliale ale creierului bovin exprimă joncțiuni strânse și activitate de monoaminoxidază în cultura pe termen lung  // J Neurochem. - 1989. - Nr. 53 . - S. 1363-1371 .
  38. ↑ Perrin R, Minn A, Ghersi-Egea JF, Grassiot MC, Siest G. Distribuția activităților citocromului P450 către derivații de alcoxiresorufină în regiunile creierului de șobolan, fracțiunile subcelulare și microvasele cerebrale izolate  // Biochem Pharmacol. - 1990. - Nr. 40 . — S. 2145–2151 .
  39. ^ Bendayan R, Lee G, Bendayan M. Expresia funcțională și localizarea glicoproteinei P la bariera hematoencefalică  // Res Tech. - 2002. - Nr. 57 . — S. 365–380 .
  40. ↑ Su Y, Sinko PJ. Livrarea medicamentelor prin bariera hemato-encefalică: de ce este dificilă? cum să-l măsori și să-l îmbunătățești?  // Expert Opin Drug Deliv. - 2006. - Nr. 3 . — S. 419–435 .
  41. ↑ 1 2 Fischer H, Gottschlich R, Seelig A. Blood-brain barrier permeation: molecular parameters governing passive diffusion  // J Membr Biol. - 1998. - Nr. 165 . — S. 201–211 .
  42. ↑ U. Fagerholm. Bariera hemato-encefalică foarte permeabilă: o evaluare a opiniilor actuale despre capacitatea de absorbție a creierului  // J Membr Biol. - 2007. - Nr. 12 . — S. 1076–1082 .
  43. ↑ Nico B, Frigeri A, Nicchia GP, Quondamatteo F, Herken R, Errede M, Ribatti D, Svelto M, Roncali L. Role of aquaporin-4 water channel in the development and integrity of the blood-brain barrier  // J Cell sci. - 2001. - Nr. 114 . - S. 1297-1307 .
  44. ↑ Butt AM, Jones HC, Abbott NJ. Rezistența electrică peste bariera hematoencefalică la șobolanii anesteziați: un studiu de dezvoltare  // J Physiol. - 1990. - Nr. 429 . - S. 47-62 .
  45. ↑ P. Claude, D. A. Goodenough. Fețele de fractură ale zonulelor occludentes din epiteliile „strânse” și „permeabile”  // J Cell Biol. - 1973. - Nr. 58 . - S. 390-400 .
  46. ^ Wolburg H, Neuhaus J, Kniesel U, Krauss B, Schmid EM, Ocalan M, Farrell C, Risau W. Modulation of tight junction structure in blood-brain barrier endothelial cells. Efectele culturii de țesuturi, mesagerii secundi și astrocitelor cocultivate  // J Cell Sci. - 1994. - Nr. 107 . - S. 1347-1357 .
  47. ↑ 12 H. B. Newton . Progrese în strategiile de îmbunătățire a administrării medicamentelor la tumorile cerebrale  // Expert Rev Neurother. - 2006. - Nr 6 . - S. 1495-1509 .
  48. ↑ JL Madara. Dinamica joncțiunii strânse: este reglat transportul paracelular?  // celulă. - 1988. - Nr. 53 . — S. 497–498 .
  49. ↑ HC Bauer și colab. Proteinele joncțiunilor strânse din bariera hemato-encefalică // Sânge-măduva spinării și bariere cerebrale în sănătate și boală. - Verlag Elsevier, 2004. - S. 1-10.
  50. ↑ Cecchelli R, Berezowski V, Lundquist S, Culot M, Renftel M, Dehouck MP, Fenart L. Modeling of the blood-brain barrier in drug discovery and development  // Nat Rev Drug Discov. - 2007. - Nr 6 . — S. 650–661 .
  51. ↑ Materia K, Balda MS. Bariera Holey: claudinele și reglarea permeabilității endoteliale a creierului  // J Cell Biol. - 2003. - Nr. 161 . — S. 459–460 .
  52. ↑ Nitta T, Hata M, Gotoh S, Seo Y, Sasaki H, Hashimoto N, Furuse M, Tsukita S. Size-selective loosening of the blood-brain barrier in claudin-5-deficient mice  // J Cell Biol. - 2003. - Nr. 161 . — S. 653–660 .
  53. ↑ P. Dore-Duffy. Pericite: celule pluripotente ale barierei hematoencefalice  // Curr Pharm Des. - 2008. - Nr. 14 . - S. 1581-1593 .
  54. ↑ Balabanov R, Dore-Duffy P. Role of the CNS microvascular pericyte in the blood-brain barier  // J Neurosci Res. - 1998. - Nr. 53 . - S. 637-644 .
  55. ↑ 1 2 3 4 Rucker HK, Wynder HJ, Thomas W.E. Mecanismele celulare ale pericitelor SNC  // Brain Res Bull. - 2000. - Nr. 51 . - S. 363-369 .
  56. ↑ P. A. D'Amore. Cultura și studiul pericitelor // Tehnici de cultură celulară în cercetarea inimii și a vaselor. - Verlag Springer, 1990. - P. 299. - ISBN 3-540-51934-3 ..
  57. ↑ NJ Abbott. Neurobiologie. Glia și bariera hemato-encefalică  // Natura. - 1987. - Nr. 325 . - S. 195 .
  58. ↑ Lai CH, Kuo KH. Componenta critică pentru stabilirea modelului BBB in vitro: Pericyte  // Brain Res Brain Res Rev. - 2005. - Nr. 50 . - S. 258-265 .
  59. ↑ 1 2 Shepro D, Morel NM. Fiziologia pericitului  // FASEB. - 1993. - Nr 7 . — S. 1031–1038 .
  60. ↑ 12 Sims DE. Diversitate în pericite  // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2000. - Nr. 27 . — S. 842–846 .
  61. ↑ Engelhardt B. Dezvoltarea barierei hematoencefalice  // Cell Tissue Res. - 2003. - Nr. 314 . — S. 119–129 .
  62. ↑ Fujimoto K. Pericyte-endothelial gap jonctions in dezvoltarea capilarelor cerebrale de șobolan: un studiu structural fin  // Anat Rec. - 1995. - Nr. 242 . - S. 562-565 .
  63. ↑ Díaz-Flores L, Gutiérrez R, Varela H, Rancel N, Valladares F. Microvascular pericytes: A review of their morphological and functional characteristics  // Histol Histopath. - 1991. - Nr 6 . — S. 269–286 .
  64. ↑ DE Sims. Progrese recente în biologia pericitului - implicații pentru sănătate și boală  // Can J Cardiol. - 1991. - Nr 7 . — S. 431–443 .
  65. ↑ Herman IM, D'Amore PA. Pericitele microvasculare conțin actine musculare și non-musculare  // J Cell Biol. - 1985. - Nr. 101 . — p. 43–52 .
  66. ↑ Hirschi KK, D'Amore PA. Pericitele în microvasculatură  // Cardiovasc Res. - 1996. - Nr. 32 . - S. 687-698 .
  67. ↑ Mato M, Ookawara S, Sugamata M, Aikawa E. Dovezi pentru posibila funcție a celulelor periteliale granulare fluorescente din creier ca scavengers de produse de deșeuri cu greutate moleculară mare  // Experientia. - 1984. - Nr. 40 . - S. 399-402 .
  68. ↑ Balabanov R, Washington R, Wagnerova J, Dore-Duffy P. Pericitele microvasculare SNC exprimă funcția asemănătoare macrofagelor, integrina alfaM de suprafață celulară și markerul macrofagic ED-2  // Microvasc Res. - 1996. - Nr. 52 . - S. 127-142 .
  69. ↑ Hickey WF, Kimura H. Celulele microgliale perivasculare ale SNC sunt derivate din măduva osoasă și prezintă antigen in vivo  // Știință. - 1988. - Nr. 239 . - S. 290-292 .
  70. ↑ Fabry Z, Sandor M, Gajewski TF, Herlein JA, Waldschmidt MM, Lynch RG, Hart MN. Activarea diferențială a celulelor Th1 și Th2 CD4+ de către celulele endoteliale ale microvaselor ale creierului murin și mușchiul neted/pericite  // J Immunol. - 1993. - Nr. 151 . - S. 38-47 .
  71. ↑ Krause D, Kunz J, Dermietzel R. Pericitele cerebrale - o a doua linie de apărare în controlul metabolismului peptidelor din bariera hematoencefalică  // Adv Exp Med Biol. - 1993. - Nr. 331 . - S. 149-152 .
  72. ↑ Thomas W.E. Macrofage cerebrale: despre rolul pericitelor și celulelor perivasculare  // Brain Res Brain Res Rev. - 1999. - Nr. 31 . - S. 42-57 .
  73. ↑ Iadecola C. Reglarea neurovasculară în creierul normal și în boala Alzheimer  // Nat Rev Neurosci. - 2004. - Nr 5 . - S. 347-360 .
  74. ↑ Johanson C.E. Permeabilitatea și vascularizarea creierului în curs de dezvoltare: cerebel vs cortex cerebral  // Brain Res. - 2004. - Nr. 190 . — S. 3–16 .
  75. ↑ Neuhaus J, Risau W, Wolburg H. Inducerea caracteristicilor barierei hemato-encefalice în celulele endoteliale ale creierului bovin de către celulele astrogliale de șobolan în cocultura cu transfiltru  // Ann NY Acad Sci. - 1991. - Nr. 633 . — S. 578–580 .
  76. ↑ Stewart PA, Wiley MJ. Dezvoltarea țesutului nervos induce formarea caracteristicilor barierei hematoencefalice în celulele endoteliale invadatoare: un studiu folosind himere de transplant de prepeliță-pui  // Dev Biol. - 1981. - Nr. 84 . — S. 183–192 .
  77. ↑ Raub TJ, Kuentzel SL, Sawada GA. Permeabilitatea celulelor endoteliale microvasale ale creierului bovin in vitro: înăsprirea barierei de către un factor eliberat din celulele de astrogliom  // Exp Cell Res. - 1992. - Nr. 199 . — S. 330–340 .
  78. ↑ 1 2 3 4 Abbott NJ. Interacțiuni astrocite-endoteliale și permeabilitatea barierei hematoencefalice  // J Anat. - 2002. - Nr. 200 . — S. 629–638 .
  79. ↑ Paulson OB, Newman EA. Eliberarea de potasiu din picioarele astrocitelor reglează fluxul sanguin cerebral?  // Știință. - 1987. - Nr. 237 . - S. 896-898 .
  80. ↑ Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E. Interacțiuni astrocite-endoteliale la bariera hemato-encefalică  // Nat Rev Neurosci. - 2006. - Nr 7 . — p. 41–53 .
  81. ↑ Björkhem I, Meaney S. Brain cholesterol: long secret life behind a barrier  // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2004. - Nr. 24 . - S. 806-815 .
  82. ↑ Sinelnikov R. D., Sinelnikov Ya. R. Atlas de anatomie umană în 4 volume. T.4. - M .:: Medicină, 1996. - S. 82. - 320 p. — ISBN 5-225-02723-7 .
  83. ↑ Sinelnikov R. D., Sinelnikov Ya. R. Atlas de anatomie umană în 4 volume. T.4. - M .:: Medicină, 1996. - S. 56. - 320 p. — ISBN 5-225-02723-7 .
  84. ↑ Duvernoy HM, Risold PY. Organele circumventriculare: un atlas de anatomie comparată și vascularizare  // Brain Res Rev. - 2007. - Nr 56 . - S. 119-147 .
  85. ↑ C. Lohmann. Die Blut-Hirn-Schranke in vitro: Regulation der Permeabilität durch Matrixmetalloproteasen  // Disertație. Universitatea Wilhelm din Westfalia . - 2003. Arhivat la 24 februarie 2013.
  86. ↑ W. M. Pardridge. Livrarea medicamentelor cu peptide la creier . - Raven Press, 1991. - P.  123 . - ISBN 0-88167-793-0 .
  87. ↑ Chiou WL, Barve A. Corelația liniară a fracției de doză orală absorbită a 64 de medicamente între oameni și șobolani  // Pharm Res. - 1998. - Nr. 15 . - S. 1792-1795 .
  88. ↑ Goodwin JT, Clark D.E. Predicții in silico ale penetrării barierei hematoencefalice: considerații de „reținut”  // J Pharmacol Exp Ther. - 2005. - Nr. 315 . - S. 477-483 .
  89. ↑ Lindstedt L, Schaeffer PJ. Utilizarea alometriei în prezicerea parametrilor anatomici și fiziologici ai mamiferelor  // Lab Anim. - 2002. - Nr. 36 . - S. 1-19 .
  90. ↑ Lindstedt L, Schaeffer PJ. Un model de circulație sanguină propus pentru Reference Man  // Health Phys. - 1995. - Nr. 69 . - S. 187-201 .
  91. ↑ Willmann S, Schmitt W, Keldenich J, Lippert J, Dressman JB. Un model fiziologic pentru estimarea fracției de doză absorbită la om  // J Med Chem. - 2004. - Nr. 47 . - S. 4022-4031 .
  92. ↑ Fagerholm U, Johansson M, Lennernäs H. Comparație între coeficienții de permeabilitate în jejunul de șobolan și uman  // J Med Chem. - 1996. - Nr. 13 . - S. 1336-1342 .
  93. ↑ Leggett RW, Williams LR. Valori de referință sugerate pentru volumele sanguine regionale la om  // Health Phys. - 1991. - Nr. 60 . - S. 139-154 .
  94. ↑ GB Wislocki. Studii experimentale asupra absorbției fetale. I. Fătul pătat vital // Contrib Embryol Carnegie Inst. - 1920. - Nr 5 . - S. 45-52 .
  95. ↑ Wakai S, Hirokawa N. Dezvoltarea barierei hemato-encefalice la peroxidaza de hrean în embrionul de pui  // Cell Tissue Res. - 1978. - Nr. 195 . - S. 195-203 .
  96. ↑ Risau W, Hallmann R, Albrecht U. Expresia dependentă de diferențiere a proteinelor în endoteliul creierului în timpul dezvoltării barierei hemato-encefal  // Dev Biol. - 1986. - Nr. 117 . - S. 537-545 .
  97. ↑ Reynolds ML, Evans CA, Reynolds EO, Saunders NR, Durbin GM, Wigglesworth JS. Hemoragia intracraniană la fătul prematur de oaie  // Early Hum Dev. - 1979. - Nr 3 . - S. 163-186 .
  98. ↑ L. Stern, R. Peyrot. Le fonctionnement de la barrière hémato-éncephalique aux divers stades de développement chez les diverses espèces animales // Compte Rendu des Societe de Biologie (Paris). - 1927. - Nr 96 . - S. 1124-1126 .
  99. ↑ L. Stern și colab. Le fonctionnement de la barrière hémato-éncephalique aux divers stades de développement chez les diverses espèces animales // Compte Rendu Soc Biol. - 1929. - Nr. 100 . — S. 231–233 .
  100. ↑ Saunders NR, Habgood MD, Dziegielewska KM. Mecanisme de barieră în creier, II. Creier imatur  // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 1999. - Nr. 26 . — S. 85–91 .
  101. ↑ 12 N. R. Saunders . Dezvoltarea barierei hematoencefalice la macromolecule // Fluidele și barierele ochiului și creierului / MB Segal. Verlag Macmillan. - Raven Press, 1991. - S. 128-155. - ISBN 0-8493-7707-2 .
  102. ↑ Schumacher U, Mollgård K. P-glicoproteina cu rezistență la multidrog (Pgp, MDR1) este un marker timpuriu al dezvoltării barierei hematoencefalice în microvasele creierului uman în curs de dezvoltare  // Histochem Cell Biol. - 1997. - Nr. 108 . — S. 179–182 .
  103. ↑ Dziegielewska KM, Evans CA, Malinowska DH, Møllgård K, Reynolds JM, Reynolds ML, Saunders NR. Studii privind dezvoltarea sistemelor de barieră cerebrală la moleculele insolubile în lipide la fetele de oaie  // J Physiol. - 1979. - Nr. 292 . — S. 207–231 .
  104. ↑ Ferguson RK, Woodbury DM. Penetrarea 14C-inulinei și 14C-zaharozei în creier, lichidul cefalorahidian și mușchiul scheletic al șobolanilor în curs de dezvoltare  // Exp Brain Res. - 1969. - Nr 7 . — S. 181–194 .
  105. ↑ Habgood MD, Knott GW, Dziegielewska KM, Saunders NR. Natura scăderii schimbului de barieră sânge-lichidul cefalorahidian în timpul dezvoltării postnatale a creierului la șobolan  // J Physiol. - 1993. - Nr. 468 . — p. 73–83 .
  106. ↑ C.E. Johanson. Ontogenia barierei hemato-encefalice // Implicațiile barierei hemato-encefalice și manipularea acesteia / EA Neuwelt. - Plenum Press, 1989. - S. 157-198.
  107. ↑ Braun LD, Cornford EM, Oldendorf WH. Bariera hematoencefalică la iepure nou-născut este permeabilă selectiv și diferă substanțial de cea a adultului  // J Neurochem. - 1980. - Nr. 34 . — S. 147–152 .
  108. ↑ Cornford EM, Braun LD, Oldendorf WH. Modulațiile de dezvoltare ale permeabilității barierei hematoencefalice ca indicator al schimbării cerințelor nutriționale în creier  // Pediatr Res. - 1982. - Nr. 16 . — S. 324–328 .
  109. ↑ Brenton DP, Gardiner RM. Transportul L-fenilalaninei și al aminoacizilor înrudiți la bariera hematoencefalică ovină  // J Physiol. - 1988. - Nr. 402 . — S. 497–514 .
  110. ↑ Frank HJ, Jankovic-Vokes T, Pardridge WM, Morris WL. Legarea îmbunătățită a insulinei de bariera hematoencefalică in vivo și de microvasele creierului in vitro la iepuri nou-născuți  // Diabet. - 1985. - Nr. 34 . — S. 728–733 .
  111. ↑ Saunders NR, Knott GW, Dziegielewska KM. Bariere în creierul imatur  // Cell Mol Neurobiol. - 2000. - Nr. 20 . — S. 29–40 .
  112. ↑ Abbott NJ, Bundgaard M. Dovezi cu trasoare dense de electroni pentru o barieră hematoencefalică la sepia Sepia officinalis  // J Neurocytol. - 1992. - Nr. 21 . — S. 276–294 .
  113. ↑ Abbott NJ, Pichon Y. Bariera hemato-encefalică glială a crustaceelor ​​și cefalopodelor: o revizuire  // J Physiol (Paris). - 1982. - Nr. 21 . — S. 304–313 .
  114. ↑ 12 Abbott NJ. Dinamica barierelor SNC: evoluție, diferențiere și modulare  // Cell Mol Neurobiol. - 2005. - Nr. 25 . — S. 5–23 .
  115. ↑ NJ Abbott. Fiziologia comparativă a barierei hemato-encefalice // Fiziologia și farmacologia barierei hemato-encefalice / MWB Bradbury. - Springer-Verlag, 1992. - S. 371-396. — ISBN 0-387-54492-5 .
  116. ↑ N. Hettenbach. Einfluss chronischer elektromagnetischer Befeldung mit Mobilfunkstrahlen (GSM und UMTS) auf die Integrität der Blut-Hirn-Schranke von Ratten // Disertație. Universitatea Ludwig Maximilian din München . — 2008.
  117. ↑ S.I. Rapoport. Bariera hemato-encefalică în fiziologie și medicină . - Raven Press, 1976. - ISBN 0-89004-079-6 .
  118. ↑ 1 2 3 M. Fromm. Physiologie des Menschen // Transport in Membranen und Epithelien / RF Schmidt, F. Lang. Verlag Springer. - S. 41-54. — ISBN 978-3-540-32908-4 .
  119. ↑ I. Sauer. Apolipoprotein E abgeleitete Peptide als Vektoren zur bberwindung der Blut-Hirn-Schranke  // Disertație. Universitatea Liberă din Berlin . - 2004. Arhivat la 10 noiembrie 2011.
  120. ↑ 1 2 Egleton RD, Davis TP. Dezvoltarea de medicamente neuropeptidice care traversează bariera hematoencefalică  // NeuroRx. - 2005. - Nr 2 . - S. 44-53 .
  121. ↑ Oldendorf W.H. Liposolubilitatea și penetrarea medicamentului în bariera hematoencefalică  // Proc Soc Exp Biol Med. - 1974. - Nr. 147 . - S. 813-815 .
  122. ↑ 1 2 R. Kaliszan, M. Markuszewski. Distribuția creierului/sângelui descrisă printr-o combinație de coeficient de partiție și masă moleculară // International Journal of Pharmaceutics. - 1996. - Nr. 145 . - S. 9-16 .
  123. ↑ Träuble H. Purtători și specificitate în membrane. 3. Transport facilitat de transportator. Kinks as carriers in membranes  // Programul Neurosci Res Bull. - 1971. - Nr 9 . - S. 361-372 .
  124. ↑ Träuble H. Tranziții de fază în lipide. Procese posibile de comutare în membranele biologice  // Naturwissenschaften. - 1971. - Nr 58 . - S. 277-284 .
  125. ↑ O. Vostowsky. Chemie der Naturstoffe - Lipoproteine ​​​​und Membranen  // Universitatea din Erlangen . - 2005. - Nr. 58 . - S. 42 .
  126. ↑ W. Hoppe, R. D. Bauer. Biofizică. - Verlag Birkhäuser, 1982. - S. 447-448. - ISBN 0-387-11335-5 .
  127. ↑ Seelig A, Seelig J. Structura dinamică a lanțurilor de acil gras într-un strat dublu fosfolipidic măsurată prin rezonanță magnetică deuteriu  // Biochimie. - 1974. - Nr. 13 . - S. 4839-4845 .
  128. ↑ A. Albert. Die Permeation kleiner polarer Moleküle durch Phospholipidmodellmembranen  // Disertație. Universitatea din Kaiserslautern . - 1999. Arhivat la 10 noiembrie 2011.
  129. ↑ Seelig A, Gottschlich R, Devant RM. O metodă pentru a determina capacitatea medicamentelor de a difuza prin bariera hematoencefalică  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1994. - Nr. 91 . - S. 68-72 .
  130. ↑ 1 2 Dhopeshwarkar GA, Mead JF. Absorbția și transportul acizilor grași în creier și rolul sistemului de barieră hemato-encefalică  // Adv Lipid Res. - 1973. - Nr. 11 . - S. 109-142 .
  131. ↑ Gerebtzoff G, Seelig A. Predicția in silico a permeației barierei hematoencefalice folosind aria secțiunii transversale moleculare calculate ca parametru principal  // J Chem Inf Model. - 2006. - Nr. 46 . - S. 2638-2650 .
  132. ↑ Seelig A, Gottschlich R, Devant RM. O metodă pentru a determina capacitatea medicamentelor de a difuza prin bariera hemato-encefalică  // Proc Natl Acad Sci USA. - 1994. - Nr. 91 . - S. 68-72 .
  133. ↑ Pardridge W.M. Bariera hemato-encefalică: blocaj în dezvoltarea medicamentelor pentru creier  // NeuroRx. - 2005. - Nr 2 . - P. 3-14 .
  134. ↑ W. H. Oldendorf. Măsurarea absorbției creierului de substanțe radiomarcate folosind un standard intern de apă tritiată  // Brain Res. - 1970. - Nr. 24 . — S. 372–376 .
  135. ^ Dolman D, Drndarski S, Abbott NJ, Rattray M. Inducerea aquaporinei 1, dar nu a ARN-ului mesager aquaporinei 4 în celulele endoteliale de microvase ale creierului primar de șobolan în cultură  // J Neurochem. - 2005. - Nr. 93 . - S. 825-833 .
  136. ↑ Bloch O, Manley GT. Rolul acvaporinei-4 în transportul apei cerebrale și edem  // Neurosurg Focus. - 2007. - Nr. 22 (E3) .
  137. ↑ Verkman AS. Mai mult decât canale de apă: roluri celulare neașteptate ale acvaporinelor  // J Cell Sci. - 2005. - Nr. 118 . - S. 3225-3232 .
  138. ↑ Badaut J, Brunet JF, Regli L. Aquaporins in the brain: from aqueduct to "multi-duct"  // Metab Brain Dis. - 2007. - Nr. 3-4 . - S. 251-263 .
  139. ↑ Agus DB, Gambhir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC, Golde DW. Vitamina C traversează bariera hemato-encefalică sub formă oxidată prin transportorii de glucoză  // J Clin Invest. - 1997. - Nr. 100 . - S. 2842-2848 .
  140. ↑ Dahlin A, Royall J, Hohmann JG, Wang J. Profilul expresiei familiei de gene transportatoare de solute în creierul șoarecelui  // J Pharmacol Exp Ther. - 2009. - Nr. 329 . - S. 558-570 .
  141. ↑ Cornford EM, Hyman S. Permeabilitatea barierei hemato-encefalice la molecule mici și mari  // Adv Drug Deliv Rev. - 1999. - Nr. 36 . - S. 145-163 .
  142. ↑ Zloković BV, Lipovac MN, Begley DJ, Davson H, Rakić L. Transport of leucine-enkephalin through the blood-brain barrier in the perfused guinea cobai brain  // J Neurochem. - 1987. - Nr. 49 . - S. 310-315 .
  143. ↑ Zlokovic BV, Mackic JB, Djuricic B, Davson H. Analiza cinetică a absorbției celulare leucine-encefalinei în partea luminală a barierei hematoencefalice a unui creier de cobai perfuzat in situ  // J Neurochem. - 1989. - Nr. 53 . - S. 1333-40 .
  144. ↑ Zlokovic BV, Hyman S, McComb JG, Lipovac MN, Tang G, Davson H. Kinetics of arginine-vasopressin uptake at the blood-brain barier  // Biochim Biophys Acta. - 1990. - Nr. 1025 . - S. 191-198 .
  145. ↑ Thomas SA, Abbruscato TJ, Hruby VJ, Davis TP. Intrarea [D-penicilaminei 2,5 encefalinei în sistemul nervos central: cinetica de saturație și specificitatea] // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. - Nr. 280 . - S. 1235-1240 .
  146. ↑ Begley DJ. Transportorii ABC și bariera hemato-encefalică  // Curr Pharm Des. - 2004. - Nr. 10 . - S. 1295-1312 .
  147. ↑ Rao VV, Dahlheimer JL, Bardgett ME, Snyder AZ, Finch RA, Sartorelli AC, Piwnica-Worms D. Expresia epitelială a plexului coroidal a glicoproteinei MDR1 P și a proteinei asociate rezistenței la multidrog contribuie la bariera de permeabilitate a medicamentelor sânge-cerebrospinal-lichidul rahidian  // Proc Natl Acad Sci USA. - 1999. - Nr. 96 . - S. 3900-5 .
  148. ↑ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Localizarea imunohistochimică în țesuturile normale a diferiților epitopi în proteina de transport multidrog P170: dovezi pentru localizarea în capilarele creierului și reactivitatea încrucișată a unui anticorp cu o proteină musculară  // J Histochem Cytochem. - 1989. - Nr. 37 . - S. 159-164 .
  149. ↑ Seetharaman S, Barrand MA, Maskell L, Scheper RJ. Proteinele de transport legate de rezistența la medicamente multiple în microvasele izolate ale creierului uman și în celulele cultivate din aceste izolate  // J Neurochem. - 1998. - Nr. 70 . - S. 1151-1159 .
  150. ↑ Cooray HC, Blackmore CG, Maskell L, Barrand MA. Localizarea proteinei de rezistență a cancerului de sân în endoteliul microvaselor din creierul uman  // Neuroreport. - 2002. - Nr. 13 . - S. 2059-2063 .
  151. ↑ Eisenblätter T, Galla HJ. O nouă proteină rezistentă la multidrog la bariera hematoencefalică  // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. - Nr. 293 . - S. 1273-1278 .
  152. ↑ Tanaka Y, Abe Y, Tsugu A, Takamiya Y, Akatsuka A, Tsuruo T, Yamazaki H, Ueyama Y, Sato O, Tamaoki N și colab. Localizarea ultrastructurală a glicoproteinei P pe celulele endoteliale capilare în glioamele umane  // Virchows Arch. - 1994. - Nr. 425 . - S. 133-138 .
  153. ↑ de Lange EC. Rolul potențial al transportatorilor ABC ca sistem de detoxifiere la bariera sânge-LCR  // Adv Drug Deliv Rev. - 2004. - Nr. 56 . - S. 1793-1809 .
  154. ↑ Wolosker H, Panizzutti R, De Miranda J. Neurobiology through the looking-glass: D-serine as a new glial-derrived transmitter  // Neurochem Int. - 2002. - Nr. 41 . - S. 327-332 .
  155. ↑ Zorumski CF, Olney JW. Leziuni neuronale excitotoxice și tulburări neuropsihiatrice  // Pharmacol Ther. - 1993. - Nr. 59 . - S. 145-165 .
  156. ↑ Hosoya K, Sugawara M, Asaba H, Terasaki T. Bariera hemato-encefalică produce un eflux semnificativ de acid L-aspartic, dar nu acid D-aspartic: dovezi in vivo folosind metoda indicelui de eflux cerebral  // J Neurochem. - 1999. - Nr. 73 . - S. 1206-1211 .
  157. ↑ Palacín M, Estévez R, Bertran J, Zorzano A. Molecular biology of mammalian plasma membrane amino acid transporters  // Physiol Rev. - 1998. - Nr. 78 . - S. 969-1054 .
  158. ↑ Löscher W, Potschka H. Transportatori activi de eflux de barieră hemato-encefalică: familia de gene a casetei de legare ATP  // NeuroRx. - 2005. - Nr 2 . - S. 86-98 .
  159. ↑ Tishler DM, Weinberg KI, Hinton DR, Barbaro N, Annett GM, Raffel C. Expresia genei MDR1 în creierul pacienților cu epilepsie intratabilă din punct de vedere medical  // NeuroRx. - 1995. - Nr. 36 . - S. 1-6 .
  160. ↑ Kusuhara H, Sekine T, Utsunomiya-Tate N, Tsuda M, Kojima R, Cha SH, Sugiyama Y, Kanai Y, Endou H. Molecular cloning and characterization of a new multispecific organic anion transporter from rat brain  // J Biol Chem. - 1999. - Nr. 274 . - S. 13675-13680 .
  161. ↑ Gao B, Stieger B, Noé B, Fritschy JM, Meier PJ. Localizarea polipeptidei 2 care transportă anioni organici (Oatp2) în endoteliul capilar și epiteliul plexului coroid al creierului de șobolan  // J Histochem Cytochem. - 1999. - Nr. 47 . - S. 1255-1264 .
  162. ^ Roberts RL, Fine RE, Sandra A. Endocitoza mediată de receptor a transferinei la bariera hematoencefalică  // J Cell Sci. - 1993. - Nr. 104 . - S. 521-532 .
  163. ↑ Dehouck B, Dehouck MP, Fruchart JC, Cecchelli R. Upregulation of the low density lipoprotein receptor at the blood-brain barier: intercommunications between brain capillary endothelial cells and astrocytes  // J Cell Biol. - 1994. - Nr. 126 . - S. 465-473 .
  164. ↑ Duffy KR, Pardridge WM, Rosenfeld RG. Receptorul factorului de creștere asemănător insulinei de barieră hematoencefalică umană  // Metabolism. - 1988. - Nr. 37 . - S. 136-140 .
  165. ↑ Tamai I, Sai Y, Kobayashi H, Kamata M, Wakamiya T, Tsuji A. Relația de structură-internalizare pentru endocitoza mediată de adsorbție a peptidelor de bază la bariera hemato-encefalică  // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. - Nr. 280 . - S. 410-415 .
  166. ^ Smith MW, Gumbleton M. Endocitoza la bariera hematoencefalică: de la înțelegerea de bază la strategiile de livrare a medicamentelor  // J Drug Target. - 2006. - Nr. 14 . - S. 191-214 .
  167. ↑ Hervé F, Ghinea N, Scherrmann JM. Livrarea SNC prin transcitoză adsorbtivă  // J Drug Target. - 2008. - Nr. 10 . - S. 455-472 .
  168. ↑ Scherrmann JM. Livrarea medicamentelor la creier prin bariera hematoencefalică  // Vascul Pharmacol. - 2002. - Nr. 38 . - S. 349-354 .
  169. ↑ Bodor N, Buchwald P. Recent advances in the brain targeting of neuropharmaceuticals by chemical delivery systems  // Adv Drug Deliv Rev. - 1999. - Nr. 36 . - S. 229-254 .
  170. ↑ 1 2 3 Bickel U. Cum se măsoară transportul medicamentelor prin bariera hemato-encefalică  // NeuroRx. - 2005. - Nr 2 . - S. 15-26 .
  171. ↑ 1 2 J. Fenstermacher, L. Wei. Măsurarea permeabilității capilare cerebrale locale-produse de suprafață prin autoradiografie cantitativă // Introducere în bariera hemato-encefalică / WM Pardridge. - Cambridge University Press, 1998. - S. 122-132. - ISBN 0-521-58124-9 .
  172. ↑ C. Crone, D. G. Levitt. Permeabilitatea capilară la substanțe dizolvate mici // Manual de fiziologie. - Societatea Americană de Fiziologie, 1984. - S. 375-409.
  173. ↑ Lasbennes F, Gayet J. Capacitatea pentru metabolismul energetic în microvasele izolate din creierul de șobolan  // Neurochem Res. - 1984. - Nr 9 . - S. 1-10 .
  174. ↑ Miller DS, Nobmann SN, Gutmann H, Toeroek M, Drewe J, Fricker G. Transport xenobiotic prin microvasele cerebrale izolate studiate prin microscopie confocală  // Mol Pharmacol. - 2000. - Nr. 58 . - S. 1357-1367 .
  175. ↑ Huwyler J, Pardridge W.M. Examinarea receptorului de transferină a barierei hematoencefalice prin microscopie fluorescentă confocală a capilarelor de creier de șobolan izolate nefixate  // J Neurochem. - 1998. - Nr. 70 . - S. 883-886 .
  176. ↑ 1 2 Banks WA De la bariera hemato-encefalică la interfața hemato-encefal: noi oportunități pentru livrarea medicamentelor SNC   // Nat . Rev. Drug Discov . - 2016. - Vol. 15 , nr. 4 . - P. 275-292 . - doi : 10.1038/nrd.2015.21 .
  177. ↑ 1 2 3 4 5 Site-ul Organizației Mondiale a Sănătății . Data accesului: 15 mai 2010. Arhivat din original pe 25 martie 2013.
  178. ↑ De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, Ronen GM, Behmand RA, Harik SI. Transport defectuos al glucozei prin bariera hemato-encefalică ca o cauză a hipoglicorahiei persistente, a convulsiilor și a întârzierii dezvoltării  // NEJM. - 1991. - Nr. 325 . - S. 703-709 .
  179. ↑ Horani MH, Mooradian AD. Efectul diabetului zaharat asupra barierei hematoencefalice  // Curr Pharm Des. - 2003. - Nr 9 . - S. 833-840 .
  180. ↑ Correale J, Villa A. The blood-brain-barrier in multiple sclerosis: functional roles and therapeutic targeting  // Autoimmunity. - 2007. - Nr. 40 . - S. 148-160 .
  181. ↑ Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Patobiologia accidentului vascular cerebral ischemic: o viziune integrată  // Trends Neurosci. - 1999. - Nr. 22 . - S. 391-397 .
  182. ↑ Kuroda S, Siesjo BK. Afectarea reperfuziei în urma ischemiei focale: fiziopatologie și ferestre terapeutice  // Clin Neurosci. - 1997. - Nr. 4 . - S. 199-212 .
  183. ↑ Planas AM, Gorina R, Chamorro A. Căi de semnalizare care mediază răspunsurile inflamatorii în ischemia cerebrală  // Biochem Soc Trans. - 2006. - Nr. 34 . - S. 1267-1270 .
  184. ↑ 1 2 3 4 Weiss N, Miller F, Cazaubon S, Couraud P.O. Bariera hematoencefalică în homeostazia creierului și bolile neurologice  // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Nr. 1788 . - S. 842-857 .
  185. ↑ Zysk G, Schneider-Wald BK, Hwang JH, Bejo L, Kim KS, Mitchell TJ, Hakenbeck R, Heinz HP. Pneumolysin este principalul inductor al citotoxicității la nivelul celulelor endoteliale microvasculare ale creierului cauzat de Streptococcus pneumoniae  // Infect Immun. - 2001. - Nr. 69 . - S. 845-852 .
  186. ↑ Banks WA, Freed EO, Wolf KM, Robinson SM, Franko M, Kumar VB. Transportul pseudovirusurilor virusului imunodeficienței umane de tip 1 prin bariera hematoencefalică: rolul proteinelor învelișului și endocitoza adsorbtivă  // J Virol. - 2001. - Nr. 75 . - S. 4681-4691 .
  187. ↑ Kvitnitsky-Ryzhov Yu. N. Doctrina modernă a edemului și umflarea creierului. - Sunt sănătos. - Kiev, 1988.
  188. ↑ A. V. Kuznetsov, O. N. Dreval. Meningită și meningoencefalită post-traumatică // Ghid clinic pentru leziuni cerebrale traumatice / Editat de A. N. Konovalov , L. B. Likhterman, A. A. Potapov. - M .:: „Antidore”, 2002. - T. 3. - S. 420. - 632 p. - 1100 de exemplare.  - ISBN 5-900833-13-5 .

Literatură

  • Bariera hemato-encefalică / Kassil G. N.  // Gaslift - Gogolevo. - M .  : Enciclopedia Sovietică, 1971. - ( Marea Enciclopedie Sovietică  : [în 30 de volume]  / redactor-șef A. M. Prokhorov  ; 1969-1978, v. 6).
  • Stern L. S. Bariera hemato-encefalică. M.-L.: Biomedgiz, 1935.
  • Mayzelis M. Ya. Bariera hemato-encefalică și reglarea acesteia. — M  .: Medicină, 1961.
  • Kassil G. N. Bariera hemato-encefalică: Anatomie, fiziologie. Metode de cercetare. Clinica .. - M .  : Editura Academiei de Științe a URSS, 1963.
  • Kassil G. N. Bariera creierului // Știință și viață  : jurnal. - 1986. - Nr. 11. - S. 97-101.

Link -uri