Imbinare micro omoloagă la capăt

Unirea la capăt microomolog (MJC) , cunoscută și sub denumirea de îmbinare la capăt neomolog alternativă (Alt- HJC ), este una dintre modalitățile de a repara rupturile duble catene în catena ADN . După cum au analizat McVeigh și Lee [1] , principala trăsătură distinctivă a MSC-urilor este utilizarea secvențelor microomologe constând din 5-25 perechi de baze (bp), MSC-urile sunt adesea asociate cu anomalii cromozomiale, cum ar fi deleții, translocații, inversiuni și alte rearanjamente complexe.

Există alte două tipuri de reparare a ADN-ului: recombinare omoloagă (HR) și îmbinare la capăt non-omolog  (NJC). Dar numai MSC-urile aflate în procesul de reparare folosesc secvențe microomologice necesare pentru a alinia secțiunile moleculei de pe ambele părți de la punctul de rupere până la conexiunea lor directă. MSC-urile folosesc  proteina Ku  și mecanismul de reparare dependent de ADN-PC (ADN-PC este o protein kinază dependentă de ADN, o proteină din clasa transferazei), iar repararea în sine are loc în timpul fazei S a ciclului celular, în contrast. la G0/G1 și fazele S timpurii în timpul NSC și în timpul fazelor S și G târzii în timpul GR.

MSC-urile funcționează prin legarea proeminențelor incompatibile din catena ADN, eliminând nucleotidele corespunzătoare și completând perechile de baze lipsă. Atunci când are loc o rupere, omologia de lungime de 5-25 bp a secvenţelor menţionate mai sus este utilizată ca bază pentru alinierea catenei pe fiecare parte a ruperii. După aliniere, se îndepărtează toate secțiunile în sus ale lanțului și se introduc nucleotidele lipsă. Deoarece această cale de reparare nu ia în considerare perechile de baze pierdute, ci pur și simplu decupează părțile deteriorate și conectează firele de ADN între ele, aceasta duce adesea la ștergerea unor secțiuni semnificative de ADN.

Pe baza celor de mai sus, se poate observa că MSC este o metodă predispusă la erori. Ștergerea secțiunilor de ADN poate duce la apariția oncogenelor și poate juca un rol în dezvoltarea cancerului. În cele mai multe cazuri, celula utilizează MSC-uri numai atunci când celelalte două metode de reparare sunt indisponibile sau nedorite din orice motiv.

Genele necesare pentru MSC -uri

Analiza biochimică arată că sunt necesare cel puțin 6 gene pentru acest tip de reparație: FEN1, LIG3, MRE11 , NBS1 , PARP1 și XRCC1. [2] Toate aceste șase gene sunt exprimate activ în cursul mai multor tipuri de cancer.

MSC-urile și cancerul

Activitatea FEN1 este exprimată activ în majoritatea cazurilor de cancer de sân, [3] prostată, [4] stomac, [5] [6] neuroblastom, [7] pancreas, [8] plămâni. [9]

LIG3 este asociat cu leucemia mieloidă cronică, [10] mielom multiplu [11] și cancerul de sân. [12]

MRE11 este supraexprimat în cancerul de sân. [13]

NBS1 este exprimat în cancerul de prostată, [14] în tumorile capului și gâtului [15] , precum și în carcinomul bucal cu celule scuamoase. [16]

PARP1 este activ în leucemia cauzată de activitatea tirozin kinazei BCR-ABL, [17] în neuroblastom, [18] în cancerul testicular și tumorile celulelor germinale [19] și în sarcomul Ewing, [20]

XRCC1 este supraexprimat în timpul carcinomului pulmonar cu celule non-mici (NLC) [ 21] și chiar mai puternic în ganglionii limfatici NLC metastatici. [22] Poate și mai interesantă este lipsa expresiei XRCC1 care suprimă creșterea tumorii , care a fost găsită în experimente pentru a induce trei tipuri de cancer la șoareci (cancer de colon, melanom și cancer de sân). [23]

MSC-urile sunt o cale de reparare mutagenă, deoarece duc întotdeauna la mici deleții. [24] Din acest punct de vedere, NSC-urile și GR-urile sunt mult mai precise și mai eficiente. [25] Metoda pe care o alege o celulă pentru a repara o rupere dublu-catenar a ADN-ului este determinată de mulți factori. Atunci când genele FEN1, Ligase III, MRE11, NBS1, PARP1 sau XRCC1 sunt supraexprimate (cu FEN1 acest lucru se datorează faptului că promotorul său este hipometilat), o metodă MSC inexactă poate fi de preferat, deoarece provoacă o rată mare de mutație și crește riscul de cancer.

Tumorile subexprimă adesea una sau mai multe gene de reparare a ADN-ului, dar supraexprimarea genelor de reparare a ADN-ului este mai puțin frecventă. De exemplu, cel puțin 36 de enzime de reparare a ADN-ului, atunci când sunt defecte mutațional în celulele germinale, provoacă un risc crescut de a dezvolta cancer (sindroame de cancer ereditare). [26] (Vezi și tulburarea de reparare a ADN-deficiență.) În mod similar, expresia a cel puțin 12 gene de reparare a ADN-ului este adesea suprimată epigenetic în timpul unor tipuri de cancer. (Vezi, de asemenea, Repararea ADN-ului și cancerul redus epigenetic.) De regulă, subexprimarea genelor de reparare duce la o creștere a cantității de daune în catena ADN-ului și, prin urmare, crește probabilitatea de a dezvolta cancer, totuși, dacă calea de reparare a ADN-ului MSC este utilizat, deja supraexprimarea genelor FEN1, LIGIII, MRE1, PARP1, NBS1 și XRCC1 pot duce la cancer, deoarece, așa cum sa menționat deja, MSC-urile sunt destul de mutagenice. Acest lucru este susținut de observații în care suprimarea proteinei mutagene XRCC1 (implicată în procesul de reparare a ADN-ului și complexată cu proteina LIGIII) a condus la o scădere a progresiei cancerului.

Note

  1. ↑ McVey M., Lee SE MMEJ repararea rupurilor duble-catenare (director's cut): secvențe șterse și terminații alternative   // ​​Trends Genet . : jurnal. - 2008. - Vol. 24 , nr. 11 . - P. 529-538 . - doi : 10.1016/j.tig.2008.08.007 . — PMID 18809224 .
  2. ^ Sharma S., Javadekar SM, Pandey M., Srivastava M., Kumari R., Raghavan SC Homology and enzymatic requirements of microomology-dependent alternative end joining  //  Cell Death Dis: journal. - 2015. - Vol. 6 . —P.e1697 . _ - doi : 10.1038/cddis.2015.58 . — PMID 25789972 .
  3. ↑ Singh P., Yang M., Dai H., Yu D., Huang Q., Tan W., Kernstine KH, Lin D., Shen B. Supraexprimarea și hipometilarea genei endonucleazei 1 lambou la sân și alte tipuri de cancer   // Mol. Cancer Res. : jurnal. - 2008. - Vol. 6 , nr. 11 . - P. 1710-1717 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0269 . — PMID 19010819 .
  4. ↑ Lam JS, Seligson DB, Yu H., Li A., Eeva M., Pantuck AJ, Zeng G., Horvath S., Belldegrun AS Flap endonucleaza 1 este supraexprimată în cancerul de prostată și este asociată cu un  scor Gleason ridicat.)  // BJU Int. : jurnal. - 2006. - Vol. 98 , nr. 2 . - P. 445-451 . - doi : 10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x . — PMID 16879693 .
  5. ↑ Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH, Song KS, Rho SM, Yoo HS, Yoo HS, Kim YS, Kim JG, Kim NS Identificarea genelor legate de cancerul gastric folosind un microarray cADN conţinând noi etichete de secvenţă exprimate exprimate în celulele canceroase gastrice   // Clin . Cancer Res. : jurnal. - 2005. - Vol. 11 , nr. 2 Pt 1 . - P. 473-482 . — PMID 15701830 .
  6. ↑ Wang K., Xie C., Chen D. Flap endonuclease 1 este un biomarker candidat promițător în cancerul gastric și este implicat în proliferarea celulară și apoptoză   // Int . J. Mol. Med. : jurnal. - 2014. - Vol. 33 , nr. 5 . - P. 1268-1274 . - doi : 10.3892/ijmm.2014.1682 . — PMID 24590400 .
  7. ↑ Krause A., Combaret V., Iacono I., Lacroix B., Compagnon C., Bergeron C., Valsesia-Wittmann S., Leissner P., Mougin B., Puisieux A. Genome-wide analysis of gene expression in neuroblastoame detectate prin screening în masă  // Cancer Lett  . : jurnal. - 2005. - Vol. 225 , nr. 1 . - P. 111-120 . - doi : 10.1016/j.canlet.2004.10.035 . — PMID 15922863 .
  8. ↑ Iacobuzio-Donahue CA, Maitra A., Olsen M., Lowe AW, van Heek NT, Rosty C., Walter K., Sato N., Parker A., ​​Ashfaq R., Jaffee E., Ryu B. , Jones J., Eshleman JR, Yeo CJ, Cameron JL, Kern SE, Hruban RH, Brown PO, Goggins M. Exploration of global gene expression patterns in pancreatic adenocarcinom using cDNA microarrays   // Am . J. Pathol. : jurnal. - 2003. - Vol. 162 , nr. 4 . - P. 1151-1162 . - doi : 10.1016/S0002-9440(10)63911-9 . — PMID 12651607 .
  9. ↑ Nikolova T., Christmann M., Kaina B. FEN1 este supraexprimat în tumorile testiculelor, pulmonare și cerebrale  // Anticancer Res  . : jurnal. - 2009. - Vol. 29 , nr. 7 . - P. 2453-2459 . — PMID 19596913 .
  10. ↑ Sallmyr A., ​​​​Tomkinson AE, Rassool FV Reglarea ascendentă a WRN și ADN ligaze  IIIalpha în leucemia mieloidă cronică: consecințe pentru repararea rupurilor duble catenelor ADN  // Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 2008. - Vol. 112 , nr. 4 . - P. 1413-1423 . - doi : 10.1182/blood-2007-07-104257 . — PMID 18524993 .
  11. ↑ Herrero AB, San Miguel J., Gutierrez NC Dereglarea reparației ruperii duble-catenari a ADN-ului în mielomul multiplu: implicații pentru stabilitatea genomului  // PLOS One  : jurnal  . - 2015. - Vol. 10 , nr. 3 . — P.e0121581 . - doi : 10.1371/journal.pone.0121581 . — PMID 25790254 .
  12. ↑ Tobin LA, Robert C., Nagaria P., Chumsri S., Twaddell W., Ioffe OB, Greco GE, Brodie AH, Tomkinson AE, Rassool FV  Targeting anormal DNA repair in therapy-resistant breast  cancers // Mol. Cancer Res. : jurnal. - 2012. - Vol. 10 , nr. 1 . - P. 96-107 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-11-0255 . — PMID 22112941 .
  13. ↑ Yuan SS, Hou MF, Hsieh YC, Huang CY, Lee YC, Chen YJ, Lo S. Rolul MRE11 în proliferarea celulelor, invazia tumorii și repararea ADN-ului în cancerul de sân  //  J. Natl. Cancer Inst. : jurnal. - 2012. - Vol. 104 , nr. 19 . - P. 1485-1502 . - doi : 10.1093/jnci/djs355 . — PMID 22914783 .
  14. ↑ Berlin A., Lalonde E., Sykes J., Zafarana G., Chu KC, Ramnarine VR, Ishkanian A., Sendorek DH, Pasic I., Lam WL, Jurisica I., van der Kwast T., Milosevic M. , Boutros PC, Bristow RG Câștigul NBN este predictiv pentru rezultatul advers după radioterapia ghidată de imagine pentru cancerul de prostată  localizat //  Oncotarget : jurnal. - 2014. - Vol. 5 , nr. 22 . - P. 11081-11090 . - doi : 10.18632/oncotarget.2404 . — PMID 25415046 .
  15. ↑ Yang MH, Chiang WC, Chou TY, Chang SY, Chen PM, Teng SC, Wu KJ Expresia crescută a NBS1 este un marker al cancerului agresiv de cap și gât și supraexprimarea NBS1 contribuie la transformare  (engleză)  // Clin. Cancer Res. : jurnal. - 2006. - Vol. 12 , nr. 2 . - P. 507-515 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1231 . — PMID 16428493 .
  16. ↑ Hsu DS, Chang SY, Liu CJ, Tzeng CH, Wu KJ, Kao JY, Yang MH Identificarea exprimării crescute a NBS1 ca marker de prognostic al carcinomului cu celule scuamoase al cavității bucale  // Cancer Sci  . : jurnal. - 2010. - Vol. 101 , nr. 4 . - P. 1029-1037 . - doi : 10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x . — PMID 20175780 .
  17. ↑ Muvarak N., Kelley S., Robert C., Baer MR, Perrotti D., Gambacorti-Passerini C., Civin C., Scheibner K., Rassool FV c-MYC Generates Repair Errors via Creshed Transcription of Alternative-NHEJ Factors , LIG3 și PARP1, în leucemiile activate de tirozin kinază   // Mol . Cancer Res. : jurnal. - 2015. - Vol. 13 , nr. 4 . - P. 699-712 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0422 . — PMID 25828893 .
  18. ↑ Newman EA, Lu F., Bashllari D., Wang L., Opipari AW, Castle VP Alternative NHEJ Pathway Components Are Therapeutic Targets in High-Risk Neuroblastoma   // Mol . Cancer Res. : jurnal. - 2015. - Vol. 13 , nr. 3 . - P. 470-482 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0337 . — PMID 25563294 .
  19. ↑ Mego M., Cierna Z., Svetlovska D., Macak D., Machalekova K., Miskovska V., Chovanec M., Usakova V., Obertova J., Babal P., Mardiak J. PARP expression in germ cell tumors  (engleză)  // J. Clin. Pathol. : jurnal. - 2013. - Vol. 66 , nr. 7 . - P. 607-612 . - doi : 10.1136/jclinpath-2012-201088 . — PMID 23486608 .
  20. ↑ Newman RE, Soldatenkov VA, Dritschilo A., Notario V. Alterările turnover-ului polimerazei poli(ADP-riboză) nu contribuie la supraexpresia PARP în celulele sarcomului Ewing   // Oncol . Reprezentant. : jurnal. - 2002. - Vol. 9 , nr. 3 . - P. 529-532 . - doi : 10.3892/or.9.3.529 . — PMID 11956622 .
  21. ↑ Kang CH, Jang BG, Kim DW, Chung DH, Kim YT, Jheon S., Sung SW, Kim JH Semnificația prognostică a exprimării ERCC1, BRCA1, XRCC1 și betaIII-tubulinei la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici tratați prin chimioterapie neoadjuvantă și rezecție chirurgicală pe bază de platină și taxani  (engleză)  // Lung Cancer : journal. - 2010. - Vol. 68 , nr. 3 . - P. 478-483 . - doi : 10.1016/j.lungcan.2009.07.004 . — PMID 19683826 .
  22. ↑ Kang CH, Jang BG, Kim DW, Chung DH, Kim YT, Jheon S., Sung SW, Kim JH Diferențele de expresie ale grupului 1 de complementare încrucișată pentru repararea prin excizie, grupul 1 de complementare încrucișată pentru repararea cu raze X și betaIII-tubulină între cancerul pulmonar primar fără celule mici și ganglionii limfatici metastatici și semnificația supraviețuirii pe termen mediu  // J  Thorac Oncol : jurnal. - 2009. - Vol. 4 , nr. 11 . - P. 1307-1312 . - doi : 10.1097/JTO.0b013e3181b9f236 . — PMID 19745766 .
  23. ↑ Pettan-Brewer C., Morton J., Cullen S., Enns L., Kehrli KR, Sidorova J., Goh J., Coil R., Ladiges WC Creșterea tumorii este suprimată la șoarecii care exprimă o proteină XRCC1 trunchiată   // Am J Cancer Res : jurnal. - 2012. - Vol. 2 , nr. 2 . - P. 168-177 . — PMID 22432057 .
  24. ↑ Liang L., Deng L., Chen Y., Li GC, Shao C., Tischfield JA Modulation of DNA end joining by nuclear proteins  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2005. - Vol. 280 , nr. 36 . - P. 31442-31449 . - doi : 10.1074/jbc.M503776200 . — PMID 16012167 .
  25. ↑ Ottaviani D., LeCain M., Sheer D. The role of microhomology in genomic structural variation  // Trends Genet  . : jurnal. - 2014. - Vol. 30 , nr. 3 . - P. 85-94 . - doi : 10.1016/j.tig.2014.01.001 . — PMID 24503142 .
  26. ↑ Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013).

Link -uri