Nibrin

Nibrin
Identificatori
SimbolN.B.N  .; AT-V1; AT-V2; UN TELEVIZOR BNS; NBS1; P95
ID-uri externeOMIM:  602667 MGI :  1351625 HomoloGene :  1858 GeneCards : NBN Gene
Profilul expresiei ARN
Mai multe informatii
ortologii
VedereUmanMouse
Entrez468327354
AnsambluENSG00000104320ENSMUSG00000028224
UniProtO60934Q9R207
RefSeq (ARNm)NM_001024688NM_013752
RefSeq (proteină)NP_002476NP_038780
Locus (UCSC)Chr 8:
90,95 – 91,02 Mb		Chr 4:
15,96 – 15,99 Mb
Căutați în PubMed[unu][2]

Nibrina , cunoscută și ca NBN sau Nbs1 , este o   proteină codificată la om de gena NBN [1] [2] [3] .

Funcția

Nibrina este o proteină asociată cu repararea rupurilor duble catene (DSB), care provoacă daune grave genomului. Această proteină de 754 de aminoacizi a fost identificată ca membru al NBS1/hMre11/Rad50 (N/M/R, mai bine cunoscut sub numele de MRN ), un complex de reparare a dublei ruperi a ADN -ului [4] . Acest complex recunoaște deteriorarea ADN-ului și se translocă rapid în site-urile DSB și formează centre nucleare. De asemenea, joacă un rol important în reglarea activității proteinelor complexe (MRN), care include procesarea finală atât a ruperilor duble catenare (DSB) fiziologice, cât și a celor mutagene ale ADN-ului [5] .

Răspuns celular la DSB

Răspunsul celular este mediat de senzori de deteriorare, efectori de reparare a daunelor și semnalizare. Rolul central este de a devia ATM prin activarea cascadei de semnalizare DSB, fosforilarea substraturilor din aval, cum ar fi histonele H2AX și NBS1. NBS1 este translocat la situsurile DSB prin interacțiunea domeniilor FNA /BRCT cu histona fosforilata H2AX. După interacțiunea cu domeniul de legare a nibrinei C-terminal, h Mre11 , hMre11 și h Rad50 se deplasează de la citoplasmă la nucleu, apoi la situsurile DSB. În cele din urmă, se mută în N/M/R unde se concentrează pe locul avariei [6] .

Rupere duble de fir (DSB)

DSB-urile apar în timpul recombinării V(D)J în timpul dezvoltării timpurii a celulelor B și T. Acesta este punctul în care celulele sistemului imunitar se dezvoltă și DSB-urile apar în timpul dezvoltării celulelor limfoide. DSB-urile apar și în timpul comutării clasei de imunoglobuline în celulele B mature [5] . Cu toate acestea, mai frecvent, DSB-urile sunt cauzate de agenți mutageni, cum ar fi substanțele chimice radiomimetice și radiațiile ionizante (IR).

Mutații DSB

După cum sa menționat deja, DSB-urile duc la daune severe ale ADN-ului . Mutațiile care provoacă defecte de reparare a DSB tind să acumuleze DSB-uri nereparate. O astfel de mutație este asociată cu sindromul Nijmegen Damage (NBS), o boală de hipersensibilitate la radiații [7] . Este o condiție moștenită rară, autosomal recesiv, de instabilitate cromozomială . Este asociat cu mutații la exonii 6-10 din gena NBS1 , ceea ce duce la trunchierea proteinei [5] . Caracteristicile NBS includ microcefalie, caracteristici craniene, întârziere de creștere pubertate afectată, imunodeficiență /infecții recurente și predispoziție la cancer . Această predispoziție la cancer poate fi legată de DSB care apare în timpul dezvoltării celulelor limfoide.

Fertilitatea

Doi frați adulți , ambii heterozigoți pentru două mutații nonsens specifice NBS1 , prezintă sensibilitate celulară la radiații , instabilitate cromozomială și defecte congenitale , dar nu și defectele de dezvoltare care sunt prezente în mod obișnuit la alți pacienți cu NBS [8] . Acești indivizi par să prezinte în primul rând defecte în recombinarea omoloagă , un proces care repară cu grijă rupturile duble catene, atât în ​​celulele somatice , cât și în timpul meiozei .

Ortologii NBS1 au fost studiati la soareci [9] si la planta Arabidopsis [10] . Șoarecii mutanți NBS1 prezintă sensibilitate celulară la radiații și infertilitate la șoarecii femele din cauza eșecului oogenezei [9] . Studiile mutanților NBS1 ai Arabidopsis au arătat că NBS1 joacă un rol în recombinare în stadiile incipiente ale meiozei [10] .

Supraexpresia NBS1 în cancer

NBS1 joacă un rol important în repararea dublei ruperi a ADN -ului de atașare la capăt mediată microomologic (MMEJ) . Este una dintre cele 6 enzime necesare pentru aceste căi de reparare a ADN-ului predispuse la erori [11] . NBS1 este supraexprimat în unele tipuri de cancer de prostată [12] , cancere de cap și gât [13] și carcinomul bucal cu celule scuamoase [14] .

Cancerul se datorează foarte des unei deficiențe în expresia uneia sau mai multor gene de reparare a ADN-ului , dar supraexprimarea genei de reparare a ADN-ului în cancer este mai puțin decât normal. De exemplu, cel puțin 36 de enzime de reparare a ADN-ului, atunci când defecte mutaționale în celulele liniei germinale, provoacă un risc crescut de cancer ( sindroame de cancer ereditare ) [15] . În mod similar, s-a descoperit că cel puțin 12 gene de reparare a ADN-ului sunt reprimate epigenetic în unul sau mai multe tipuri de cancer [15] . În general, subexprimarea enzimei de reparare a ADN-ului duce la o creștere a daunelor ADN nereparate, care, prin erori de replicare , duce la mutații și cancer. Cu toate acestea, NBS1 mediază repararea MMEJ foarte imprecis, astfel încât, în acest caz, supraexpresia, mai degrabă decât expresia normală, pare să ducă la cancer.

Interacțiuni

S-a demonstrat că nibrinul interacționează cu:

Note

  1. ↑ Entrez Gene: Nibrin . Arhivat din original pe 6 martie 2010.
  2. ↑ Varon R., Vissinga C., Platzer M., Cerosaletti KM, Chrzanowska KH, Saar K., Beckmann G., Seemanová E., Cooper PR, Nowak NJ, Stumm M., Weemaes CM, Gatti RA, Wilson RK, Digweed M., Rosenthal A., Sperling K., Concannon P., Reis A. Nibrin, o nouă proteină de reparare a ruperii ADN-ului dublu, este mutată în sindromul de rupere Nijmegen  (engleză)  // Cell . - Cell Press , 1998. - Mai ( vol. 93 , nr. 3 ). - P. 467-476 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81174-5 . — PMID 9590180 .
  3. ↑ Carney JP, Maser RS, Olivares H., Davis EM, Le Beau M., Yates JR, Hays L., Morgan WF, Petrini JH Complexul proteic hMre11/hRad50 și sindromul de rupere Nijmegen: legătura între repararea ruperii duble catene la răspunsul la deteriorarea ADN-ului celular  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1998. - Mai ( vol. 93 , nr. 3 ). - P. 477-486 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81175-7 . — PMID 9590181 .
  4. ↑ Atlas de Genetică și Citogenetică în Oncologie și Hematologie - NBS1 . Consultat la 12 februarie 2008. Arhivat din original pe 5 februarie 2008.
  5. ↑ 1 2 3 eMedicine - Sindromul de rupere Nijmegen . Consultat la 12 februarie 2008. Arhivat din original pe 8 ianuarie 2008.
  6. ↑ Molecular Biology Arhivat 1 noiembrie 2006.
  7. ↑ Kobayashi J. Molecular mechanism of the recruitment of NBS1/hMRE11/hRAD50 complex to DNA double-strand breaks: NBS1 binds to gamma-H2AX through FHA/BRCT domain  // J. Radiat  . Res. : jurnal. - 2004. - Vol. 45 , nr. 4 . - P. 473-478 . doi : 10.1269 /jrr.45.473 . — PMID 15635255 .
  8. ↑ Warcoin M., Lespinasse J., Despouy G., Dubois d'Enghien C., Laugé A., Portnoï MF, Christin-Maitre S., Stoppa-Lyonnet D., Stern MH Defecte de fertilitate care dezvăluie mutații NBN bialelice fără sens  ( engleză)  // Hum. Mutat. : jurnal. - 2009. - Vol. 30 , nr. 3 . - P. 424-430 . - doi : 10.1002/humu.20904 . — PMID 19105185 .
  9. ↑ 1 2 Kang J., Bronson RT, Xu Y. Perturbarea vizată a NBS1 dezvăluie rolurile sale în dezvoltarea șoarecilor și repararea ADN-ului  // EMBO  J. : jurnal. - 2002. - Vol. 21 , nr. 6 . - P. 1447-1455 . - doi : 10.1093/emboj/21.6.1447 . — PMID 11889050 .
  10. ↑ 1 2 Waterworth WM, Altun C., Armstrong SJ, Roberts N., Dean PJ, Young K., Weil CF, Bray CM, West CE NBS1 este implicat în repararea ADN-ului și joacă un rol sinergic cu ATM în medierea recombinării omoloage meiotice în plante  (engleză)  // Plant J. : jurnal. - 2007. - Vol. 52 , nr. 1 . - P. 41-52 . - doi : 10.1111/j.1365-313X.2007.03220.x . — PMID 17672843 .
  11. ^ Sharma S., Javadekar SM, Pandey M., Srivastava M., Kumari R., Raghavan SC Homology and enzymatic requirements of microomology-dependent alternative end joining  //  Cell Death Dis: journal. - 2015. - Vol. 6 . —P.e1697 . _ - doi : 10.1038/cddis.2015.58 . — PMID 25789972 .
  12. ↑ Berlin A., Lalonde E., Sykes J., Zafarana G., Chu KC, Ramnarine VR, Ishkanian A., Sendorek DH, Pasic I., Lam WL, Jurisica I., van der Kwast T., Milosevic M. , Boutros PC, Bristow RG Câștigul NBN este predictiv pentru rezultatul advers după radioterapia ghidată de imagine pentru cancerul de prostată  localizat //  Oncotarget : jurnal. - 2014. - Vol. 5 , nr. 22 . - P. 11081-11090 . — PMID 25415046 .
  13. ↑ Yang MH, Chiang WC, Chou TY, Chang SY, Chen PM, Teng SC, Wu KJ Expresia crescută a NBS1 este un marker al cancerului agresiv de cap și gât și supraexprimarea NBS1 contribuie la transformare  (engleză)  // Clin. Cancer Res. : jurnal. - 2006. - Vol. 12 , nr. 2 . - P. 507-515 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1231 . — PMID 16428493 .
  14. ↑ Hsu DS, Chang SY, Liu CJ, Tzeng CH, Wu KJ, Kao JY, Yang MH Identificarea exprimării crescute a NBS1 ca marker de prognostic al carcinomului cu celule scuamoase al cavității bucale  // Cancer Sci  . : jurnal. - 2010. - Vol. 101 , nr. 4 . - P. 1029-1037 . - doi : 10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x . — PMID 20175780 .
  15. ↑ 1 2 Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013). Daune ADN, reparații ADN și cancer, noi direcții de cercetare în repararea ADN-ului, prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-51-1114-6 , InTech, http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna- repair-and-cancer Arhivat 29 ianuarie 2021 la Wayback Machine
  16. ↑ 1 2 3 4 Wang Y., Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge SJ, Qin J. BASC, un super complex de proteine ​​asociate BRCA1 implicate în recunoașterea și repararea structurilor aberante ale ADN-ului  . )  / / Genes Dev.  : jurnal. - 2000. - Aprilie ( vol. 14 , nr. 8 ). - P. 927-939 . — PMID 10783165 .
  17. ↑ Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Specificitățile substratului și identificarea substraturilor presupuse ale membrilor familiei kinazei ATM  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1999. - Decembrie ( vol. 274 , nr. 53 ). - P. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . — PMID 10608806 .
  18. ↑ Chiba N., Parvin JD Redistribuirea BRCA1 între patru complexe proteice diferite în urma blocării replicării  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2001. - octombrie ( vol. 276 , nr. 42 ). - P. 38549-38554 . - doi : 10.1074/jbc.M105227200 . — PMID 11504724 .
  19. ↑ Zhong Q., Chen CF, Li S., Chen Y., Wang CC, Xiao J., Chen PL, Sharp ZD, Lee WH Association of BRCA1 cu complexul hRad50-hMre11-p95 și  răspunsul la deteriorarea ADN-ului)  // Știință: jurnal. - 1999. - iulie ( vol. 285 , nr. 5428 ). - P. 747-750 . - doi : 10.1126/science.285.5428.747 . — PMID 10426999 .
  20. ↑ Kobayashi J., Tauchi H., Sakamoto S., Nakamura A., Morishima K., Matsuura S., Kobayashi T., Tamai K., Tanimoto K., Komatsu K. NBS1 se localizează la focare gamma-H2AX prin interacțiunea cu domeniul FHA/BRCT   // Curr . Biol.  : jurnal. - 2002. - octombrie ( vol. 12 , nr. 21 ). - P. 1846-1851 . - doi : 10.1016/s0960-9822(02)01259-9 . — PMID 12419185 .
  21. ↑ 1 2 Cerosaletti KM, Concannon P. Domeniul asociat cu capul de furcă Nibrin și domeniul C-terminal al cancerului de sân sunt ambele necesare pentru formarea focarului nuclear și fosforilare  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2003. - iunie ( vol. 278 , nr. 24 ). - P. 21944-21951 . - doi : 10.1074/jbc.M211689200 . — PMID 12679336 .
  22. ↑ 1 2 Trujillo KM, Yuan SS, Lee EY, Sung P. Activitățile nucleazei într-un complex de recombinare umană și factori de reparare a ADN-ului Rad50, Mre11 și p95  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1998. - august ( vol. 273 , nr. 34 ). - P. 21447-21450 . doi : 10.1074/ jbc.273.34.21447 . — PMID 9705271 .
  23. ↑ Matsuzaki K., Shinohara A., Shinohara M. Domeniul asociat cu capul de furcă al drojdiei Xrs2, un omolog al Nbs1 uman, promovează îmbinarea capătului neomolog prin interacțiunea cu o proteină parteneră ligaza IV, Lif1  //  Genetics: journal. - 2008. - Mai ( vol. 179 , nr. 1 ). - P. 213-225 . - doi : 10.1534/genetics.107.079236 . — PMID 18458108 .
  24. ↑ 1 2 Desai-Mehta A., Cerosaletti KM, Concannon P. Distinct functional domains of nibrin mediate Mre11 binding, focus formation, and nuclear localization  (engleză)  // Mol. celulă. Biol. : jurnal. - 2001. - Martie ( vol. 21 , nr. 6 ). - P. 2184-2191 . - doi : 10.1128/MCB.21.6.2184-2191.2001 . — PMID 11238951 .
  25. ^ Zhu XD, Küster B., Mann M., Petrini JH, de Lange T. Asocierea reglată de ciclu celular a RAD50/MRE11/NBS1 cu TRF2 și telomeri umani   // Nat . Genet.  : jurnal. - 2000. - iulie ( vol. 25 , nr. 3 ). - P. 347-352 . - doi : 10.1038/77139 . — PMID 10888888 .

Literatură

Link -uri