Mutageni (din latină mutatio - schimbare și alte grecești γεννάω - nasc) - factori chimici și fizici care provoacă modificări ereditare - mutații . Mutațiile artificiale au fost obținute pentru prima dată în 1925 de G. A. Nadson și G. S. Filippov în drojdie prin acțiunea radiațiilor radioactive din radiu ; în 1927, G. Möller a obținut mutații la Drosophila prin acțiunea razelor X. Capacitatea substanțelor chimice de a provoca mutații (prin acțiunea iodului asupra Drosophila ) a fost descoperită de I. A. Rapoport . La indivizii de musca care s-au dezvoltat din aceste larve , frecventa mutatiei a fost de cateva ori mai mare decat la insectele de control .
Mutagenii pot fi diverși factori care provoacă modificări ale structurii genelor , structurii și numărului de cromozomi . După origine, mutagenii sunt clasificați în endogeni , formați în timpul vieții organismului și exogeni - toți ceilalți factori, inclusiv condițiile de mediu.
În funcție de natura apariției, mutagenii sunt clasificați în fizice, chimice și biologice:
Mutagenii chimici sunt cei mai frecventi din grup. Acestea includ următoarele grupuri de compuși:
O serie de virusuri pot fi, de asemenea, clasificate condiționat ca mutageni chimici (factorul mutagen al virușilor sunt acizii lor nucleici - ADN sau ARN).
Mecanismul de acțiune se bazează pe formarea așa-numiților aducti ADN cu baze nucleice . Cu cât într-o moleculă se formează mai mulți astfel de aducti ADN, cu atât structura nativă a ADN-ului se modifică , ceea ce duce la imposibilitatea cursului corect al proceselor de biosinteză a proteinelor ( transcripție și replicare ) și generează astfel expresia proteinelor mutante. Aproape toți agenții mutageni chimici sunt surse de tumori maligne (sunt cancerigeni ), dar nu toți agenții cancerigeni prezintă proprietăți mutagene.
Să luăm în considerare mecanismul de acțiune al unuia dintre mutageni, epoxidul de benzen.
În sine, benzenul nu are activitate mutagenă; este un promutagen . Cu toate acestea, ca urmare a oxidării biologice și a biotransformării în celulele ficatului , rinichilor și în special în țesutul mieloid al măduvei osoase roșii, dobândește proprietăți mutagene. Odată ajuns în hepatocit , benzenul este imediat hidroxilat de sistemul de oxidare microzomal catalizat de un grup de enzime din familia citocromului P450 la epoxid. Epoxidul de benzen este extrem de reactiv datorită formării unui ciclu tensionat între atomul de oxigen și molecula de benzen. Este capabil să alchileze moleculele de acid nucleic, în special ADN-ul , foarte rapid . Mecanismul de formare a unui aduct ADN cu epoxid de benzen este reacția de substituție nucleofilă S N 2: un electrofil - în acest caz, este un epoxid (din cauza ruperii inelului, devine electron-deficient), - care interacționează cu centri nucleofili - grupări NH 2 (care sunt bogate în electroni) baze azotate , - formând legături covalente cu acestea (adesea foarte puternice). Această proprietate de alchilare se manifestă în special în guanină , deoarece molecula sa conține cei mai mulți centri nucleofili, cu formarea, de exemplu, a N7-fenilguaninei. Aductul ADN rezultat poate duce la o modificare a structurii ADN-ului, perturbând astfel cursul corect al proceselor de transcripție și replicare, care este sursa mutațiilor genetice. Acumularea de epoxid în celulele hepatice duce la consecințe ireversibile: o creștere a alchilării ADN-ului și, în același timp, o creștere a expresiei proteinelor mutante care sunt produse ale unei mutații genetice; inhibarea apoptozei ; transformare și chiar moarte celulară. Pe lângă genotoxicitatea și mutagenitatea pronunțată , are și activitate carcinogenă puternică, în special acest efect se manifestă în celulele țesutului mieloid (celulele acestui țesut sunt foarte sensibile la acest tip de efecte ale xenobioticelor ).