| Nalmefen | |
|---|---|
| Component chimic | |
| IUPAC | 17-ciclopropilmetil-4,5α-epoxi-6-metilenmorfinan-3,14-diol |
| Formula brută | C21H25NO3 _ _ _ _ _ |
| Masă molară | 339,43 g/mol |
| CAS | 55096-26-9 |
| PubChem | 5284594 |
| banca de droguri | 06230 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| ATX | N07BB05 |
| Farmacocinetica | |
| Legarea proteinelor plasmatice | 45% |
| Metabolism | hepatic |
| Jumătate de viață | 10,8 ± 5,2 ore |
| Excreţie | renal |
| Metode de administrare | |
| oral, intravenos | |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Nalmefene (numele comerciale Selincro , Revex ) este un antagonist al receptorului opioid cu afinitate predominantă pentru receptorul κ-opioid și, într-o măsură mai mică, pentru receptorul μ-opioid , dezvoltat la începutul anilor 1970. [1] .
În 1995, soluția injectabilă de nalmefen (0,1 și 1 mg/ml) a fost aprobată de FDA sub denumirea comercială „Revex” ca antidot pentru agoniştii opioizi, inclusiv pentru tratamentul supradozajului de analgezice narcotice [2] . Revex este în prezent scos din producție [3] .
În 2013, tabletele de nalmefenă (18 mg) au fost aprobate de EMA sub denumirea comercială Selincro pentru tratamentul dependenței de alcool. Din 2015, este disponibil și pe piața Federației Ruse sub numele comercial Selincro.
Nalmefenul este primul și, până acum, singurul drog înregistrat pentru a reduce consumul de alcool, mai degrabă decât pentru a se abține complet de la el.
Ca urmare a utilizării nalmefenului la pacienții cu dependență de alcool, costurile de îngrijire a sănătății pentru tratamentul și prevenirea efectelor nocive ale consumului de alcool sunt reduse după un an [4] .
Nalmefena este un antagonist opioid cu afinitate predominantă pentru receptorul κ-opioid (KOP) și μ-opioid (MOP) . Afinitatea (afinitatea, Ki ) pentru receptorul KOP este de 3 ori mai mare decât pentru MOP și este de 0,08 nM și respectiv 0,24 nM [5] .
Pentru receptorul δ-opioid (DOP) , nalmefena prezintă o afinitate relativ scăzută (16 nM) [5] .
Nalmefena este un agonist parțial (parțial) al receptorului κ-opioid cu activitate intrinsecă scăzută (eficiența agonismului, E max = 29%) [5] .
Nalmefena este un antagonist neutru al receptorului μ-opioid [ 5] .
Sistemul opioid endogen este unul dintre principalii modulatori ai activității funcționale a neuronilor dopaminergici mezocorticali și mezolimbici implicați în formarea întăririi pozitive și negative. Dovezile preclinice sugerează că, ca agonist parțial al KOP, nalmefena poate acționa ca un antagonist funcțional al KOP în condiții asociate cu neurotransmisia mediată de dinorfină în exces și, astfel, poate reduce efectele negative de întărire ale alcoolului sub formă de stări aversive care apar. nu o mai luați. Acționând ca un antagonist MOP, nalmefena poate reduce efectele pozitive de întărire mediate de β-endorfină ale alcoolului.
Diferența în profilurile de legare a receptorilor de nalmefenă și naltrexonăNalmefena diferă de naltrexonă prin înlocuirea grupării cetone (=O, în poziția 6) cu metilen (=CH 2 ), care crește dramatic (de 64 de ori) afinitatea pentru receptorul κ-opioid :
| Afinitatea (Ki , nM) a nalmefenei și naltrexonei pentru trei tipuri clasice de receptori opioizi | |||
|---|---|---|---|
| Compus | MOP (μ) | KOP(κ) | DOP(δ) |
| Nalmefen [5] | 0,24 | 0,08 | 16 |
| Naltrexonă [6] | 0,26 | 5.15 | 117 |
Datorită prezenței unei grupări metilen, nalmefenul nu suferă metabolismul de primă trecere în poziția 6, ceea ce îl deosebește de naltrexonă , a cărei biodisponibilitate orală scăzută (5%) este asociată cu restabilirea grupului cetonic la poziția 6, în timpul primului pasaj. trecerea prin ficat. Această creștere a stabilității metabolice crește biodisponibilitatea absolută, care este de 41% pentru nalmefen. Aportul simultan cu alimente bogate în grăsimi crește expunerea totală (ASC) cu 30% și Cmax cu 50%, în timp ce Tmax în plasma sanguină crește cu 30 de minute [7] .
DistribuțieLegarea proteinelor plasmatice este de aproximativ 30%. V d aparent este de aproximativ 3200 litri [7] .
BiotransformareAtunci când este administrat oral, nalmefenul suferă un metabolism extins la principalul metabolit nalmefen-3-O-glucuronid, în principal prin acțiunea izoenzimei UGT2B7 și într-o măsură mai mică de către izoenzimele UGT1A3 și UGT1A8. O cantitate relativ mică de nalmefenă este metabolizată la nornalmefenă prin sulfonare de către izoenzima CYP3A4/5 și nalmefen-3-O-sulfat. Nornalmefena este, la rândul său, transformată în nornalmefen-3-O-glucuronid și nornalmefen-3-O-sulfat. Metaboliții nu contribuie semnificativ la efectele farmacodinamice asociate cu expunerea la receptorii opioizi la oameni, cu excepția nalmefen-3-O-sulfatului, care are activitate comparabilă cu nalmefenul. Cu toate acestea, concentrația de nalmefen-3-O-sulfat este mai mică de 10% din concentrația de nalmefen. Din acest motiv, este puțin probabil ca acest metabolit să aibă o contribuție semnificativă la dezvoltarea efectelor farmacologice ale nalmefenei [7] .
DerivareConjugarea cu acidul glucuronic este principalul mecanism care determină clearance-ul nalmefenei. Excreția renală este calea principală de eliminare a metaboliților nalmefenei. T 1/2 final este de 12,5 ore [7] .
Conform scanării emisiei de pozitroni, după administrarea orală de nalmefen în doză de 20 mg, ocuparea (procentul de receptori asociați cu ligand la un anumit moment în timp) a receptorilor centrali μ-opioizi este mai mare de 90% după 3 ore. și rămâne aproximativ la același nivel în următoarele 26 de ore [8] , ceea ce este comparabil cu parametrii similari ai naltrexonei [9] . Deoarece ocuparea receptorilor este o funcție a constantei de afinitate (Ki ) , este evident că „saturația” populației de receptori KOR cu nalmefen va fi mai mare și mai lungă decât MOR.
Nalmefene trebuie inițiat numai dacă nu există semne fizice de sevraj acut de alcool. „Selincro” este recomandat a fi utilizat în combinație cu suport psihosocial pe termen lung care vizează menținerea aderenței la tratament și reducerea consumului de alcool [7] .
Pentru tratamentul dependenței de alcool , nalmefenul se administrează pe cale orală în doză de 18 mg pe zi.
Nalmefene este utilizat în modul „după nevoie”. Acest regim implică o abordare flexibilă a administrării medicamentului: în zilele în care există riscul de a consuma alcool, pacientul ia 1 comprimat (18 mg) dimineața sau cu 1-2 ore înainte de a consuma alcool. Dacă pacientul a început să bea alcool fără a lua medicamentul, ar trebui să facă acest lucru cât mai curând posibil [nalmefenul nu are risc de interacțiuni nedorite cu alcoolul].
Regimul „după nevoie”, prin definiție, poate fi interpretat și ca un aport zilnic de medicamente de întreținere. Aportul zilnic de nalmefen pare să fie cel mai rațional în primele luni de terapie, în special la pacienții cu excese alcoolice frecvente, precum și în cazul precedentelor repetate de omitere a unei doze precoce de medicament din cauza impulsivitatii mari sau anosognoziei. Este posibil ca utilizarea zilnică să aibă beneficii clinice suplimentare, în special la pacienții predispuși la disforie, anhedonie și tulburări afective comorbide [10] .
Sprijinul psihosocial continuu recomandat împreună cu utilizarea Selincro este o intervenție simplă. Scopul său principal este de a sprijini pacientul în încercarea de a reduce consumul de alcool și de a îmbunătăți aderența la tratament, lucru care poate fi realizat în timpul unei consultații de rutină cu un medic generalist sau alt furnizor de asistență medicală primară [11] .
Pentru ameliorarea parțială a sedării opioide postoperatorii, Revex (soluție 0,1 mg/ml) a fost administrat intravenos în doză de 0,025-0,1 mg (pentru un pacient cu greutatea de 100 kg). Utilizarea în anestezie a dozelor care nu depășesc 1 μg/kg face posibilă oprirea efectului sedativ excesiv al analgezicelor narcotice, fără o scădere semnificativă a analgezicului. Datorită distribuției rapide a medicamentului în organism, durata de acțiune a dozelor parenterale care nu depășește 1 μg / kg este de 30-60 de minute.
Ca antidot pentru supradozajul cu opioide, Revex (soluție 1 mg/ml) a fost administrat intravenos în doză de 0,5-1,5 mg (pentru un pacient cu greutatea de 70 kg). Efectul unei doze de oprire absolută (1 mg per pacient cu o greutate de 70 kg) durează mai multe ore. Efectul analgezic al analgezicelor opioide este complet anulat în această perioadă de timp. Din acest motiv, atunci când se suspectează dependența fizică de opioide la persoanele cu supradozaj, s-a recomandat începerea utilizării nalmefenului cu o doză de 0,1 mg. Introducerea unei doze de oprire absolută de nalmefen este posibilă numai dacă nu există simptome de sevraj la opioide în următoarele 2 minute [2] .
Reducerea consumului de alcool este recunoscută de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), Asociația Medicală Europeană (EMA) și autoritățile de sănătate publică ca un obiectiv terapeutic acceptabil pentru pacienții care suferă de dependență de alcool [12] [13] [14] [15] [16 ] ] .
Nalmefenul, luat „la cerere”, oferă pacientului capacitatea de a controla situația, gestionând boala și tratament [11] .
Nalmefene a fost studiat în trei studii clinice de fază III de înregistrare: ESENSE1 , ESENSE2 și SENSE , la care au participat 1997 de pacienți cu dependență de alcool. Un grup a primit nalmefenă și sprijin psihosocial, celălalt a primit placebo și sprijin psihosocial. Studiile ESENSE1 și ESENSE2 au avut două obiective principale: (1) o reducere a numărului de zile de consum intens de alcool și (2) o reducere a consumului total de alcool [11] .
S-a demonstrat că după 6 luni de administrare a nalmefenului, consumul de alcool este redus cu peste 60% [17] [18] .
Analiza obiectivelor secundare a arătat că nalmefenul îmbunătățește calitatea vieții legată de sănătate (conform scalelor HRQoL, SF-36 și EQ-5D) [11] .
Studiul SENSE a inclus și pacienți cu tulburări afective comorbide (actuale sau istorice). S-a demonstrat că la 13 luni de terapie, în grupul cu nalmefenă, a existat o îmbunătățire mai pronunțată a dispoziției pe scala profilului afectiv (POMS) decât în grupul placebo. Cu toate acestea, din cauza proporției mici de astfel de pacienți (35 de persoane) în acest studiu, concluziile despre eficacitatea nalmefenului în raport cu tulburările afective comorbide trebuie făcute cu prudență [10] . Cu toate acestea, aceste date nu fac decât să confirme presupunerea teoretică că nalmefenul poate avea efecte antidepresive, anxiolitice și antianhedonice, decurgând în mod logic din antagonismul său funcțional față de receptorul KOR, în condițiile asociate cu o creștere excesivă a nivelului de dinorfine endogene.
Cele mai frecvente evenimente adverse raportate mai frecvent cu nalmefenă decât cu placebo au fost greață, amețeli, insomnie, dureri de cap, vărsături, slăbiciune și somnolență.
Majoritatea evenimentelor adverse au fost de severitate uşoară sau moderată şi au fost observate în principal la începutul tratamentului.
Rata întreruperii tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost similară în grupurile tratate cu nalmefenă și placebo [11] .