Neuregulin-1

Neuregulin-1 ( Ing.  Neuregulin 1 ; NRG1 ) este o proteină caracterizată printr-o abundență de izoforme și funcții îndeplinite în organism. Structura proteinei este determinată de gena cu același nume (NRG1), situată pe cromozomul 8. În plus față de neuregulin-1, există proteine ​​neuregulin-2 , neuregulin-3 și neuregulin-4 codificate de genele NRG2 , NRG3 și NRG4 și unite în familia neuregulinelor . Izoformele Neuregulin-1 sunt cele mai studiate și numeroase proteine ​​din această familie. Ei îndeplinesc multe funcții în timpul embriogenezei , participând la dezvoltarea inimii, diferențierea celulelor Schwann și oligodendrocitelor și la alte procese de dezvoltare neuronală; sunt implicati si in crearea jonctiunilor neuromusculare . [1] S-a sugerat că Neuregulin-1 protejează creierul de consecințele accidentului vascular cerebral , precum și o asociere probabilă a genei NRG1 cu dezvoltarea schizofreniei. [2] Neuregulin-1 activează familia de receptori ErbB .

Neuregulin-1 își datorează diversitatea izoformelor îmbinării alternative de ARN . Până în 2004, erau cunoscute 6 tipuri de proteine, numerotate cu cifre romane de la I la VI. Primele trei tipuri de neuroreguline au propriile nume:

• Tip I NRG1  - Heregulin, factor de diferențiere NEU (NDF) sau activitate inductoare a receptorului de acetilcolină (ARIA)
• Tip II NRG1  - Factorul de creștere glial-2 (GGF2);
• Tip III NRG1  - Factorul derivat din neuroni senzoriali și motori (SMDF);

Celelalte trei tipuri au fost identificate în 2004 și nu au nume proprii. [3]

Istoria descoperirilor și cercetării

Proto-oncogena NEU/ERBB2 codifică sinteza unei molecule strâns asociată cu receptorul factorului de creștere epidermic ( EGFR ). NEU a fost inițial identificat ca gena transformatoare dominantă în tumorile sistemului nervos periferic cauzate de expunerea transplacentară a embrionilor de șobolan la N-etilnitroziluree. Perioada de susceptibilitate a NEU la carcinogeneză, care cade la mijlocul sarcinii, a coincis cu perioada de exprimare a acestei gene în sistemul nervos, ceea ce sugera existența unui ligand endogen care activează NEU într-un anumit stadiu de dezvoltare. Acest ligand, numit heregulină (alias Tip I NRG1), o glicoproteină de 44 kilo dalton a (kDa), a fost descris de Holmes și colab. în 1992. [4] Au fost descoperite variante de îmbinare ale proteinei hereguline, numite „beta-hereguline”. În 1997, Meyer și colab. au remarcat că splicing-ul alternativ al genei NRG1 are ca rezultat trei izoforme majore ale proteinei neuregulinei cu structuri de domeniu distincte. [5] S-a descoperit că toate neuregulinele au un domeniu asemănător EGF .

În 2004, 10 noi variante de îmbinare NRG1 au fost identificate în analizele ADN complementare ale țesuturilor creierului uman adult și fetal. [3] Trei dintre proteinele descoperite cu N-terminale originale au fost denumite NRG1 Tip IV, NRG1 Tip V, NRG1 Tip VI.

Până în noiembrie 2005, au fost publicate 13 studii care leagă 6 polimorfisme unice de nucleotide ale genei NRG1 de riscul de a dezvolta schizofrenie. O meta-analiză a acestor studii a confirmat asocierea genei cu boala. [2]

Rolul în boli

Există dovezi puternice că NRG1 este doar una dintre multele gene implicate în patogeneza schizofreniei . [2] [6] Haplotipul deCODE (islandez) asociat cu risc crescut de boală a fost identificat de Stefanson și colab. în 2002 la capătul 5' al secvenţei genei. [7] În 2006, a fost găsită o asociere între alela deCODE SNP8NRG243177 inclusă în haplotip și expresia crescută a proteinei neuregulin-1 de tip 4 (Tipul IV NRG1) în țesuturile cerebrale ale pacienților cu schizofrenie. [8] [9]

Într-un studiu pe 2243 de recruți sănătoși, două polimorfisme ale genei NRG1 au fost asociate cu o performanță redusă în urmărirea lină a obiectelor în mișcare. [10] Mișcarea ochilor afectată la urmărirea obiectelor în mișcare este unul dintre endofenotipurile presupuse ale schizofreniei. Cel mai probabil, această proteină este asociată cu creșterea conexiunilor sinaptice ale neuronilor.

Note

1. ↑ Vartanian T, Fischbach G, Miller R. (1999) Eșecul dezvoltării oligodendrocitelor măduvei spinării la șoareci cu lipsă de neuregulin. Proc Natl Acad Sci USA. 96(2):731-5. PMID 9892702 textul integral al articolului în domeniul public  (ing.)
2. ↑ 1 2 3 Li D, Collier DA, He L. (2006) Meta-analiză arată o asociere puternică pozitivă a genei neuregulinei 1 (NRG1) cu schizofrenia. Hum Mol Genet; 15(12):1995-2002. PMID 16687441
3. ↑ 1 2 Steinthorsdottir, V.; Stefansson, H.; Ghosh, S.; Birgisdottir, B.; Bjornsdottir, S.; Fasquel, AC; Olafsson, O.; Stefansson, K.; Gulcher, JR (2004) Site-uri multiple de inițiere a transcripției noi pentru NRG1. Gene 342: 97-105 PMID 15527969
4. ↑ Holmes, W.E.; Sliwkowski, M.X.; Akita, RW; Henzel, WJ; Lee, J.; Park, JW; Yansura, D.; Abadi, N.; Raab, H.; Lewis, GD; Shepard, HM; Kuang, W.-J.; Wood, W.I.; Goeddel, DV; Vandlen, RL (1992) Identificarea heregulinei, un activator specific al p185(erbB2). Science 256: 1205-1210 PMID 1350381
5. ↑ Meyer, D.; Yamaai, T.; Garratt, A.; Riethmacher-Sonnenberg, E.; Kane, D.; Theill, L.E.; Birchmeier, C. (1997) Expresia specifică izoformei și funcția neuregulinei. Dezvoltare 124:3575-3586 PMID 9342050
6. ^ Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for NRG1 Arhivat 27 septembrie 2007. - „Prezentare generală asupra tuturor studiilor de asociere genetică cu privire la rolul NRG1 în dezvoltarea schizofreniei”, baza de date SchizophreniaGene, site-ul Forumului de Cercetare Schizofrenie .
7. ↑ Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsdottir S, Sigmundsson T, Ghosh S, Brynjolfsson J, Gunnarsdottir S, Ivarsson O, Chou TT, Hjaltason O, Birgisdottir B, Jonsson H, Gudnadottir VG, Gudnadottir VG, Amundsndottir Emund, Bjorsndosson. A B, Ingason A, Sigfusson S, Hardardottir H, Harvey RP, Lai D, Zhou M, Brunner D, Mutel V, Gonzalo A, Lemke G, Sainz J, Johannesson G, Andresson T, Gudbjartsson D, Manolescu A, Frigge ML , Gurney ME, Kong A, Gulcher JR, Petursson H, Stefansson K. (2002) Neuregulin 1 și susceptibilitatea la schizofrenie. Am J Hum Genet. 71(4):877-92 PMID 12145742 articol cu ​​text integral cu acces deschis 
8. ↑ Law AJ, Lipska BK, Weickert CS, Hyde TM, Straub RE, Hashimoto R, Harrison PJ, Kleinman JE, Weinberger DR. (2006) Transcriptele Neuregulin 1 sunt exprimate diferențial în schizofrenie și reglate de SNP-urile 5' asociate cu boală. Proc Natl Acad Sci US A. 103(17):6747-52. PMID 16618933 text integral în domeniul public Arhivat la 1 octombrie 2007 la Wayback Machine 
9. ↑ Hall J, Whalley HC, Job DE, Baig BJ, McIntosh AM, Evans KL, Thomson PA, Porteous DJ, Cunningham-Owens DG, Johnstone EC, Lawrie SM. (2006) O variantă de neuregulină 1 asociată cu o funcție corticale anormală și simptome psihotice. Nat Neurosci . 9(12):1477-8. doi:10.1038/nn1795 PMID 17072305
10. ↑ Smyrnis N., Kattoulas E., Stefanis NC, Avramopoulos D., Stefanis CN, Evdokimidis I. Schizophrenia-Related Neuregulin-1 Single-Nucleotide Polymorphisms Lead to Deficient Smooth Eye Pursuit într-un eșantion mare de   bărbați tineri / Schizophrenia Bulletin  : journal . - 2009. - Decembrie. - doi : 10.1093/schbul/sbp150 . — PMID 19965935 .

Link -uri

• NEUREGULINĂ 1; NRG1 - pagina din  catalogul genetic OMIM
• Accident vascular cerebral și Neuregulin  - Efectele neuregulinei-1 în accident vascular cerebral.  (Engleză)
• Varianta funcțională de Neuregulin legată de psihoză, activare anormală a creierului și  IQ Revizuirea studiilor care leagă neuregulina de schizofrenie. Site- ul Forumului de cercetare pentru schizofrenie .
•  S-a găsit legătura genică pentru schizofrenie
• Asocierea neuregulinei-1 cu schizofrenia: o meta-analiză  - știri de la molbiol.ru.