Receptorul Trk este un membru al familiei tirozin kinazei care reglează eficiența sinaptică și plasticitatea în sistemul nervos al mamiferelor . Receptorii Trk influențează supraviețuirea neuronală și diferențierea prin mai multe cascade de semnalizare . De asemenea, activarea acestor receptori are un impact semnificativ asupra proprietăților funcționale ale neuronilor [1] [2] .
Cei mai comuni liganzi ai receptorilor Trk sunt neurotrofinele (o familie de factori de creștere necesari pentru funcționarea sistemului nervos) [3] . Legarea acestor molecule este foarte specifică. Fiecare tip de neurotrofină are propria sa relație de afinitate cu receptorul Trk corespunzător. Activarea receptorilor Trk de către neurotrofine poate duce la activarea cascadelor de semnalizare, ducând la creșterea supraviețuirii și la modificări ale altor caracteristici funcționale ale celulelor.
Abrevierea Trk provine de la tropomyosin receptor kinase , sau de la „tyrosine receptor kinase” [1] [4] .
Familia de receptori Trk își ia numele de la oncogena trk , a cărei identificare a condus la descoperirea primului său membru, TrkA. Trk, identificat inițial în cancerul rectal , adesea (în 25% din cazuri) activează cancerul tiroidian [5] . Oncogena a apărut ca urmare a unei mutații în cromozomul 1 , ducând la fuziunea primilor șapte exoni ai tropomiozinei cu domeniile transmembranare și citoplasmatice ale receptorului TrkA. În mod normal, receptorii Trk nu conțin secvențele de aminoacizi ale tropomiozinei.
Cele mai comune trei tipuri de receptori Trk sunt TrkA, TrkB și TrkC. Fiecare dintre acești receptori are o afinitate diferită pentru anumite neurotrofine. Diferențele de semnalizare inițiate de aceste tipuri individuale de receptori sunt importante în declanșarea unei varietăți de răspunsuri biologice [3] .
Liganzii receptorilor de neurotrofină Trk sunt liganzi „procesați” (procesați). Aceasta înseamnă că sunt sintetizați într-o formă imatură și apoi transformați datorită scindării de către proteaze . Neurotrofinele imature sunt specifice doar pentru un singur receptor comun p75NTR. Cu toate acestea, scindarea protează generează neurotrofine cu afinitate mare pentru receptorii Trk corespunzători. Neurotrofinele procesate se pot lega încă de p75NTR, dar cu afinitate mult mai mică.
TrkA are cea mai mare afinitate pentru factorul său de creștere a nervilor de legare (NGF). NGF este important atât în reacțiile locale, cât și în cele nucleare care reglează conurile de creștere a axonilor , motilitatea și expresia genelor care codifică biosinteza enzimelor pentru neurotransmițători .
TrkB are cea mai mare afinitate pentru factorul neurotrofic derivat din creier ( BDNF ) și pentru NT-4 . BDNF joacă un rol important în supraviețuirea și funcționarea neuronilor SNC . Asocierea TrkB cu BDNF determină activarea multor cascade intracelulare care reglează dezvoltarea și plasticitatea neuronilor, potențarea pe termen lung și apoptoza [6] .
Deși atât BDNF cât și NT-4 au o specificitate mare pentru TrkB, ele nu sunt interschimbabile [7] . În studiile la șoareci în care BDNF a fost înlocuit cu NT-4, șoarecii care exprimă NT-4 au fost mai mici și mai puțin fertili.
Studii recente au mai arătat că receptorul TrkB este asociat cu boala Alzheimer [6] .
TrkC este activat în mod normal de NT-3 și cu greu activat de alți liganzi (TrkA și TrkB se leagă și de NT-3, dar într-o măsură mai mică). TrkC este exprimat în principal de neuronii senzoriali proprioceptivi . Axonii acestor neuroni sunt mai groși decât axonii neuronilor senzoriali nociceptivi [3] .
p75NTR afectează afinitatea și specificitatea activării neurotrofinelor receptorilor Trk. Prezența p75NTR este deosebit de importantă pentru creșterea legăturii de afinitate a NGF la TrkA. În ciuda constantelor de disociere surprinzător de similare ale p75NTR și TrkA, cinetica lor este complet diferită. Deleția sau alte mutații în domeniile citoplasmatice și transmembranare atât ale TrkA, cât și ale p75NTR împiedică crearea de domenii de legare cu afinitate ridicată pe TrkA. Cu toate acestea, legarea ligandului la p75NTR nu promovează neapărat legarea cu afinitate mare. Studiile arată că prezența p75NTR afectează conformația lui TrkA, în principal starea domeniului său de legare a NGF de înaltă afinitate.
Pe lângă faptul că afectează afinitatea și specificitatea receptorilor Trk, P75NTR poate reduce, de asemenea , ubiquitinarea receptorului indus de ligand și întârzie internalizarea și degradarea acestora [3] .
Numeroase studii au arătat că neurotrofinele afectează proliferarea și diferențierea progenitorilor neuroepiteliali ai SNC, a celulelor crestei neurale și a progenitorilor sistemului nervos enteric [8] . TrkA nu numai că crește supraviețuirea nocireceptorilor de clasă C și A-delta, dar afectează și proprietățile funcționale ale acestor neuroni. După cum sa menționat mai devreme, BDNF crește supraviețuirea și afectează funcționarea neuronilor SNC, în special neuronii colinergici din telencefal și neuronii din hipocamp și cortex [9] . De asemenea, afectează zone ale creierului care sunt susceptibile la degenerare în boala Alzheimer [9] .
S-a descoperit că TrkC îmbunătățește proliferarea și supraviețuirea celulelor culturii crestei neurale, precursori ai oligodendrocitelor , precum și diferențierea precursorilor neuronilor hipocampali [8] .
Semnalizarea NGF/TrkA reglează mișcarea direcționată a conurilor de creștere ale neuronilor simpatici. Chiar și atunci când neuronii au primit suport trofic adecvat, ei, conform unui experiment, nu au crescut în locurile dorite fără NGF. NGF crește inervația țesuturilor care primesc inervație simpatică sau senzorială și contribuie la apariția unei inervații anormale în țesuturile care nu sunt inervate în mod normal [8] .
Semnalizarea NGF-/TrkA este activată de BDNF . În sistemul nervos periferic , complexul TrkB/BDNF și TrkB/NT-4 sensibilizează dramatic calea durerii care necesită prezența mastocitelor [8] .
Receptorii Trk și liganzii lor (neurotrofine) afectează, de asemenea, proprietățile funcționale ale neuronilor. Atât NT-3, cât și BDNF sunt importante pentru reglarea și dezvoltarea sinapselor formate între neuronii aferenti și motorii. Legarea crescută a NT-3/trkC duce la potențiale postsinaptice excitatorii monosinaptice mai mari și la o scădere a componentelor polisinaptice. Pe de altă parte, o creștere a asocierii TrkB cu BDNF are efectul opus [8] .
În timpul dezvoltării vederii la mamifere, axonii din fiecare ochi trec prin corpul geniculat lateral (LGN) și se termină în straturi separate ale cortexului vizual . Cu toate acestea, axonii din fiecare (LGN) conduc semnale de la o jumătate din câmpul receptiv al ochiului, dar nu de la ambele. Acești axoni, care se termină în stratul IV al cortexului vizual, conduc la coloanele de dominanță oculară (neuronii din cortexul vizual al mamiferelor responsabili predominant de câmpul receptiv al unui ochi sau al celuilalt). Studiile au arătat că densitatea axonilor inervatori din LGN în stratul IV poate crește cu BDNF exogen și poate scădea cu o scădere a BDNF endogen. Poate că BNDF este implicat într-un fel de mecanism de sortare care încă nu este înțeles. Un studiu a arătat că infuzia de NT-4 (un ligand TrkB) în cortexul vizual în timpul unei perioade critice a fost capabilă să prevină efectele privării monoculare, în care coloanele în mod normal nu se formează [8] .
In hipocampul mamiferelor , axonii neuronilor piramidali CA3 se proiecteaza catre celulele CA1 prin colaterale Schaffer . Potențarea pe termen lung (LTP) poate fi indusă de oricare dintre aceste căi. Receptorii TrkB sunt exprimați în majoritatea acestor neuroni hipocampali, incluzând celulele granulate din gyrus , celulele piramidale CA3 și CA1 și neuronii inhibitori. Interesant, LTP poate fi redus foarte mult de mutațiile BDNF. În studiile la șoareci, mutanții reglați în jos TrkB au redus semnificativ potențarea pe termen lung a celulelor CA1. O scădere a TrkB este, de asemenea, asociată cu tulburările de memorie și de învățare [8] .
Receptorii Trk se dimerizează ca răspuns la un ligand , la fel ca și alți receptori tirozin kinazei. Acești dimeri se fosforilează unul pe altul și cresc astfel activitatea catalitică a kinazelor . Receptorii Trk influențează supraviețuirea neuronală și diferențierea prin mai multe cascade de semnalizare. Sunt cunoscute trei căi de activare: PLC, Ras/MAPK ( calea de semnalizare ERK ) și PI3K (calea fosfatidilinozitol 3-kinazei). Aceste căi ajută la prevenirea morții celulare programate . Aceste cascade de semnalizare duc în cele din urmă la activarea factorului de transcripție, CREB, care la rândul său activează genele țintă [3] .
Legarea neurotrofinei are ca rezultat fosforilarea fosfolipazei C (PLC) de către receptorul Trk. Această fosforilare activează PLC, care catalizează descompunerea lipidelor în diacilglicerol și inozitol-3-fosfat. Diacilglicerolul poate activa indirect PI3-kinaza sau mai multe protein kinaze C (PKC), în timp ce inozitol-3-fosfatul promovează eliberarea de calciu din depozitele intracelulare [3] .
Semnalizarea prin calea Ras-/MAPK este importantă pentru diferențierea indusă de neurotrofină a neuronilor și neuroblastelor [3] .
Semnalizarea în calea PI3 este esențială atât pentru mediarea supraviețuirii induse de neurotrofine, cât și pentru reglarea transportului veziculelor [3] .