Receptor Trk

Receptorul Trk  este un membru al familiei tirozin kinazei care reglează eficiența sinaptică și plasticitatea în sistemul nervos al mamiferelor . Receptorii Trk influențează supraviețuirea neuronală și diferențierea prin mai multe cascade de semnalizare . De asemenea, activarea acestor receptori are un impact semnificativ asupra proprietăților funcționale ale neuronilor [1] [2] .

Cei mai comuni liganzi ai receptorilor Trk sunt neurotrofinele (o familie de factori de creștere necesari pentru funcționarea sistemului nervos) [3] . Legarea acestor molecule este foarte specifică. Fiecare tip de neurotrofină are propria sa relație de afinitate cu receptorul Trk corespunzător. Activarea receptorilor Trk de către neurotrofine poate duce la activarea cascadelor de semnalizare, ducând la creșterea supraviețuirii și la modificări ale altor caracteristici funcționale ale celulelor.

Originea numelui

Abrevierea Trk provine de la tropomyosin receptor kinase , sau de la „tyrosine receptor kinase” [1] [4] .

Familia de receptori Trk își ia numele de la oncogena trk , a cărei identificare a condus la descoperirea primului său membru, TrkA. Trk, identificat inițial în cancerul rectal , adesea (în 25% din cazuri) activează cancerul tiroidian [5] . Oncogena a apărut ca urmare a unei mutații în cromozomul 1 , ducând la fuziunea primilor șapte exoni ai tropomiozinei cu domeniile transmembranare și citoplasmatice ale receptorului TrkA. În mod normal, receptorii Trk nu conțin secvențele de aminoacizi ale tropomiozinei.

Tipuri de receptori Trk și liganzii lor corespunzători

Cele mai comune trei tipuri de receptori Trk sunt TrkA, TrkB și TrkC. Fiecare dintre acești receptori are o afinitate diferită pentru anumite neurotrofine. Diferențele de semnalizare inițiate de aceste tipuri individuale de receptori sunt importante în declanșarea unei varietăți de răspunsuri biologice [3] .

Liganzii receptorilor de neurotrofină Trk sunt liganzi „procesați” (procesați). Aceasta înseamnă că sunt sintetizați într-o formă imatură și apoi transformați datorită scindării de către proteaze . Neurotrofinele imature sunt specifice doar pentru un singur receptor comun p75NTR. Cu toate acestea, scindarea protează generează neurotrofine cu afinitate mare pentru receptorii Trk corespunzători. Neurotrofinele procesate se pot lega încă de p75NTR, dar cu afinitate mult mai mică.

TrkA

TrkA are cea mai mare afinitate pentru factorul său de creștere a nervilor de legare (NGF). NGF este important atât în ​​reacțiile locale, cât și în cele nucleare care reglează conurile de creștere a axonilor , motilitatea și expresia genelor care codifică biosinteza enzimelor pentru neurotransmițători .

TrkB

TrkB are cea mai mare afinitate pentru factorul neurotrofic derivat din creier ( BDNF ) și pentru NT-4 . BDNF joacă un rol important în supraviețuirea și funcționarea neuronilor SNC . Asocierea TrkB cu BDNF determină activarea multor cascade intracelulare care reglează dezvoltarea și plasticitatea neuronilor, potențarea pe termen lung și apoptoza [6] .

Deși atât BDNF cât și NT-4 au o specificitate mare pentru TrkB, ele nu sunt interschimbabile [7] . În studiile la șoareci în care BDNF a fost înlocuit cu NT-4, șoarecii care exprimă NT-4 au fost mai mici și mai puțin fertili.

Studii recente au mai arătat că receptorul TrkB este asociat cu boala Alzheimer [6] .

TrkC

TrkC este activat în mod normal de NT-3 și cu greu activat de alți liganzi (TrkA și TrkB se leagă și de NT-3, dar într-o măsură mai mică). TrkC este exprimat în principal de neuronii senzoriali proprioceptivi . Axonii acestor neuroni sunt mai groși decât axonii neuronilor senzoriali nociceptivi [3] .

Reglarea de către receptorul p75NTR

p75NTR afectează afinitatea și specificitatea activării neurotrofinelor receptorilor Trk. Prezența p75NTR este deosebit de importantă pentru creșterea legăturii de afinitate a NGF la TrkA. În ciuda constantelor de disociere surprinzător de similare ale p75NTR și TrkA, cinetica lor este complet diferită. Deleția sau alte mutații în domeniile citoplasmatice și transmembranare atât ale TrkA, cât și ale p75NTR împiedică crearea de domenii de legare cu afinitate ridicată pe TrkA. Cu toate acestea, legarea ligandului la p75NTR nu promovează neapărat legarea cu afinitate mare. Studiile arată că prezența p75NTR afectează conformația lui TrkA, în principal starea domeniului său de legare a NGF de înaltă afinitate.

Pe lângă faptul că afectează afinitatea și specificitatea receptorilor Trk, P75NTR poate reduce, de asemenea , ubiquitinarea receptorului indus de ligand și întârzie internalizarea și degradarea acestora [3] .

Rolul în diferențierea și funcția celulelor

Supraviețuirea și proliferarea celulelor progenitoare

Numeroase studii au arătat că neurotrofinele afectează proliferarea și diferențierea progenitorilor neuroepiteliali ai SNC, a celulelor crestei neurale și a progenitorilor sistemului nervos enteric [8] . TrkA nu numai că crește supraviețuirea nocireceptorilor de clasă C și A-delta, dar afectează și proprietățile funcționale ale acestor neuroni. După cum sa menționat mai devreme, BDNF crește supraviețuirea și afectează funcționarea neuronilor SNC, în special neuronii colinergici din telencefal și neuronii din hipocamp și cortex [9] . De asemenea, afectează zone ale creierului care sunt susceptibile la degenerare în boala Alzheimer [9] .

S-a descoperit că TrkC îmbunătățește proliferarea și supraviețuirea celulelor culturii crestei neurale, precursori ai oligodendrocitelor , precum și diferențierea precursorilor neuronilor hipocampali [8] .

Controlul inervației țintă

Semnalizarea NGF/TrkA reglează mișcarea direcționată a conurilor de creștere ale neuronilor simpatici. Chiar și atunci când neuronii au primit suport trofic adecvat, ei, conform unui experiment, nu au crescut în locurile dorite fără NGF. NGF crește inervația țesuturilor care primesc inervație simpatică sau senzorială și contribuie la apariția unei inervații anormale în țesuturile care nu sunt inervate în mod normal [8] .

Semnalizarea NGF-/TrkA este activată de BDNF . În sistemul nervos periferic , complexul TrkB/BDNF și TrkB/NT-4 sensibilizează dramatic calea durerii care necesită prezența mastocitelor [8] .

Funcțiile neuronilor senzoriali

Receptorii Trk și liganzii lor (neurotrofine) afectează, de asemenea, proprietățile funcționale ale neuronilor. Atât NT-3, cât și BDNF sunt importante pentru reglarea și dezvoltarea sinapselor formate între neuronii aferenti și motorii. Legarea crescută a NT-3/trkC duce la potențiale postsinaptice excitatorii monosinaptice mai mari și la o scădere a componentelor polisinaptice. Pe de altă parte, o creștere a asocierii TrkB cu BDNF are efectul opus [8] .

Formarea coloanelor de dominanță oculară

În timpul dezvoltării vederii la mamifere, axonii din fiecare ochi trec prin corpul geniculat lateral (LGN) și se termină în straturi separate ale cortexului vizual . Cu toate acestea, axonii din fiecare (LGN) conduc semnale de la o jumătate din câmpul receptiv al ochiului, dar nu de la ambele. Acești axoni, care se termină în stratul IV al cortexului vizual, conduc la coloanele de dominanță oculară (neuronii din cortexul vizual al mamiferelor responsabili predominant de câmpul receptiv al unui ochi sau al celuilalt). Studiile au arătat că densitatea axonilor inervatori din LGN în stratul IV poate crește cu BDNF exogen și poate scădea cu o scădere a BDNF endogen. Poate că BNDF este implicat într-un fel de mecanism de sortare care încă nu este înțeles. Un studiu a arătat că infuzia de NT-4 (un ligand TrkB) în cortexul vizual în timpul unei perioade critice a fost capabilă să prevină efectele privării monoculare, în care coloanele în mod normal nu se formează [8] .

Forța și plasticitatea sinaptică

In hipocampul mamiferelor , axonii neuronilor piramidali CA3 se proiecteaza catre celulele CA1 prin colaterale Schaffer . Potențarea pe termen lung (LTP) poate fi indusă de oricare dintre aceste căi. Receptorii TrkB sunt exprimați în majoritatea acestor neuroni hipocampali, incluzând celulele granulate din gyrus , celulele piramidale CA3 și CA1 și neuronii inhibitori. Interesant, LTP poate fi redus foarte mult de mutațiile BDNF. În studiile la șoareci, mutanții reglați în jos TrkB au redus semnificativ potențarea pe termen lung a celulelor CA1. O scădere a TrkB este, de asemenea, asociată cu tulburările de memorie și de învățare [8] .

Modalități de activare

Receptorii Trk se dimerizează ca răspuns la un ligand , la fel ca și alți receptori tirozin kinazei. Acești dimeri se fosforilează unul pe altul și cresc astfel activitatea catalitică a kinazelor . Receptorii Trk influențează supraviețuirea neuronală și diferențierea prin mai multe cascade de semnalizare. Sunt cunoscute trei căi de activare: PLC, Ras/MAPK ( calea de semnalizare ERK ) și PI3K (calea fosfatidilinozitol 3-kinazei). Aceste căi ajută la prevenirea morții celulare programate . Aceste cascade de semnalizare duc în cele din urmă la activarea factorului de transcripție, CREB, care la rândul său activează genele țintă [3] .

Calea PKC

Legarea neurotrofinei are ca rezultat fosforilarea fosfolipazei C (PLC) de către receptorul Trk. Această fosforilare activează PLC, care catalizează descompunerea lipidelor în diacilglicerol și inozitol-3-fosfat. Diacilglicerolul poate activa indirect PI3-kinaza sau mai multe protein kinaze C (PKC), în timp ce inozitol-3-fosfatul promovează eliberarea de calciu din depozitele intracelulare [3] .

Calea Ras/MAPK

Semnalizarea prin calea Ras-/MAPK este importantă pentru diferențierea indusă de neurotrofină a neuronilor și neuroblastelor [3] .

Calea PI3

Semnalizarea în calea PI3 este esențială atât pentru mediarea supraviețuirii induse de neurotrofine, cât și pentru reglarea transportului veziculelor [3] .

Note

  1. 1 2 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE Capitolul 8: Neurotransmițători atipici // Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience  / Sydor A., ​​​​Brown RY. — al 2-lea. - New York: McGraw-Hill Medical, 2009. - P. -. — ISBN 9780071481274 . . „O altă caracteristică comună a neurotrofinelor este că își produc efectele fiziologice prin intermediul familiei de receptori ai receptorilor kinazei de tropomiozină (Trk) (cunoscută și sub numele de familia receptorilor kinazei de triozină). ...
    Receptorii Trk
    Toate neurotrofinele se leagă la o clasă de receptori tirozin kinaze foarte omologi, cunoscute sub numele de receptori Trk, dintre care sunt cunoscute trei tipuri: TrkA, TrkB și TrkC. Acești receptori transmembranari sunt glicoproteine ​​ale căror mase moleculare variază de la 140 la 145 kDa. Fiecare tip de receptor Trk tinde să lege neurotrofine specifice: TrkA este receptorul pentru NGF, TrkB receptorul pentru BDNF și NT-4 și TrkC receptorul pentru NT-3. Cu toate acestea, s-a observat o anumită suprapunere în specificitatea acestor receptori. .”.
  2. Huang EJ, Reichardt LF Trk receptors: roles in neuronal signal transduction   // Annu . Rev. Biochim. : jurnal. - 2003. - Vol. 72 . - P. 609-642 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.72.121801.161629 . — PMID 12676795 .
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 Segal, Rosalind A. Selectivity in Neurotrophin Signaling: Theme and Variations  // Annual Review of Neuroscience  : journal  . - 2003. - Vol. 26 . - P. 299-330 . - doi : 10.1146/annurev.neuro.26.041002.131421 . — PMID 12598680 .
  4. Martin-Zanca D., Hughes SH, Barbacid M. O oncogene umană formată prin fuziunea secvențelor de tropomiozină trunchiată și a proteinei tirozin kinazei  //  Nature : journal. - 1986. - Vol. 319 , nr. 6056 . - P. 743-748 . - doi : 10.1038/319743a0 . — PMID 2869410 .
  5. Barbacid M., Lamballe F., Pulido D., Klein R. The trk family of tyrosine protein kinase receptors   // Biochim . Biophys. Acta : jurnal. - 1991. - Vol. 1072 , nr. 2-3 . - P. 115-127 . - doi : 10.1016/0304-419X(91)90010-I . — PMID 1751544 .
  6. 1 2 Chen, Z; Simon, MT și Perry, RT și colab. (2007), Asociația genetică a receptorilor de tirozin kinazei neurotrofice de tip 2 (NTRK2) cu boala Alzheimer., voi. 67 număr: 1., Birmingham, Alabama.: Wiley-Liss.
  7. Fan G. Lovirea genei NT4 în locusul BDNF salvează șoarecii cu deficit de BDNF și dezvăluie activități distincte NT4 și BDNF   // Nat . Neurosci: jurnal. - 2000. - Vol. 3 , nr. 4 . - P. 350-357 . - doi : 10.1038/73921 . — PMID 10725924 .
  8. 1 2 3 4 5 6 7 Huang EJ și Reichardt LF (2001) Neutrofine: Role in Neuronal Development and Function. Anual Review of Biochemistry 24, 677-746. CrossRef, Medline, ISI, Chemport, CSA.
  9. 1 2 Berchtold, Nicole C.; MS, Carl W.; Cotman. BDNF și boala Alzheimer - Care este legătura?  (engleză)  : jurnal. - Alzheimer Research Forum, 2004. Arhivat din original pe 11 octombrie 2008. .