Prevenirea primară a malformațiilor congenitale (MC) este un set de măsuri în preconcepție și în timpul sarcinii care vizează eliminarea sau cel puțin reducerea semnificativă a riscului de MC la făt. Potrivit OMS , în multe țări, malformațiile congenitale sunt una dintre cele mai importante cauze de deces în copilărie, boli cronice și dizabilități. În octombrie 2012, 1 din 33 de nou-născuți (aproximativ 3,2 milioane în fiecare an) are un defect de dezvoltare. În primele 28 de zile de viață, 270.000 de copii mor în fiecare an din cauza malformațiilor. Cu toate acestea, prevenirea primară este posibilă. Principalele metode includ nutraceutice (luarea de doze fiziologice de folat , iod , alți micronutrienți), vaccinarea și îngrijirea prenatală adecvată. [unu]
În conformitate cu recomandările din scrisoarea de informare a OMS, prevenirea primară a malformațiilor congenitale ar trebui să includă următoarele măsuri [1] :
Baza pentru prevenirea prevenției primare a malformațiilor congenitale la majoritatea femeilor (mai mult de 60%) este asigurarea alimentației femeilor în timpul sarcinii în conformitate cu aportul recomandat de macro și micronutrienți [2] . Lucrarea [3] a sistematizat informațiile științifice disponibile cu privire la relația vitaminelor cu malformațiile (analiza a peste 1000 de articole în PUBMED, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Pe baza unei analize comune a datelor clinice și experimentale, s-a demonstrat că deficiențele vitaminelor A, E, D, C și vitaminelor B (inclusiv folați, piridoxină și cianocobalamină) în timpul sarcinii cresc semnificativ riscul de patologii ale sarcinii și malformații fetale.
Departamentul de Sănătate al SUA a organizat un site internet central sub auspiciile acestui departament - National Guideline Clearinghouse (poate fi tradus ca „National Recommendation Center”) [4] . Acest site rezumă informații despre mii de recomandări care au fost formulate de organizațiile comunitare medicale. Pachetul nr. 13400 „Predicția, prevenirea și prognosticul preeclampsiei” recomandă cu tărie utilizarea suplimentelor de multivitamine cu folat pentru prevenirea preeclampsiei [5] , împreună cu suplimente de calciu, abstinența de la alcool și fumat și exerciții fizice. Aportul oral de vitamine și micronutrienți este recomandat pentru prevenirea anemiei [6] , a hemoragiei postpartum (începând din perioada prenatală) [7] și, în general, este o componentă standard, general acceptată și incontestabilă a îngrijirii prenatale pentru gravidele sănătoase. [8] .
Departamentul de Apărare al SUA recomandă femeilor militare să ia suplimente de multivitamine cu cel puțin o lună înainte de debutul sarcinii și întotdeauna în primul trimestru de sarcină. Femeile însărcinate care iau complexe vitamino-minerale (VMC) din cauza anumitor afecțiuni de sănătate (anemie pernicioasă - B12, tulburări convulsive - acid folic etc.) ar trebui să continue să ia aceste medicamente în timpul sarcinii. Femeile însărcinate care urmează o dietă restrictivă (vegetariene, diete pentru slăbire etc.) ar trebui să consulte un dietetician și să ia DIU în mod personalizat [9] .
În conformitate cu datele Societății Obstetricienilor și Ginecologilor din Canada (2007), a fost stabilit un fapt foarte paradoxal: cea mai mare conformitate cu aportul de complexe vitamine-minerale cu folați (36% dintre cei examinați) a fost caracterizată de femeile însărcinate. fără antecedente de NTD în anamneză. În același timp, femeile însărcinate care au avut în antecedente un copil cu NTD au fost caracterizate de complianță mai scăzută (26%). Mai mult, pacienții din grupele de risc (femei cu factori de risc NTD, precum și cele care au fumat și băut alcool în timpul sarcinii) au fost caracterizate de cea mai scăzută complianță (4%). Astfel de observații fac necesară furnizarea de explicații suplimentare pacienților cu privire la rolul important al preparatelor multivitamine în prevenirea malformațiilor. [zece]
Vitamina A este un factor de creștere liposolubil care are un efect semnificativ asupra transcripției a sute de gene. Participă la formarea scheletului, asigură existența normală a celulelor epiteliale ale pielii și mucoaselor ochilor, tractului respirator, tractului urinar, tractului digestiv și, desigur, funcția vederii. Embrionul nu poate sintetiza retinol și depinde de livrarea maternă a retinolului [11] . Retinoizii sunt importanți pentru dezvoltarea inimii în stadiile incipiente ale dezvoltării embrionare [12] . Etanolul provoacă malformații ale diferitelor structuri embrionare prin blocarea retinaldehidei dehidrogenazei în timpul gastrulației [13] .
Atât excesul, cât și deficitul de vitamina A duc la consecințe grave pentru făt [14] . Creșterea deficitului de vitamina A duce la contracția dependentă de doză a creierului posterior al embrionului [15] , dezvoltarea afectată a laringelui [16] , mortalitate perinatală ridicată, ataxie severă și orbire [17] ; deficitul limită de vitamina A duce la boli renale congenitale [18] .
Nivelurile suficiente de vitamine A și E la nou-născuți au un efect pozitiv asupra formării comportamentului și dezvoltării cognitive a copiilor [19] , împiedică dezvoltarea membranelor hialine și formarea afectată a surfactantului pulmonar la nou-născuți [20] . Niveluri mai mari de vitamina A consumate prin alimente și multivitamine au fost asociate cu un risc redus de despicare a buzei [21] .
Vitamina B1, fiind o coenzimă a decarboxilazelor, este implicată în decarboxilarea oxidativă a acizilor ceto (piruvic, α-cetoglutaric) în ciclul Krebs. Cu un deficit de vitamina B1, conversia carbohidraților în lipide încetinește, sinteza steroizilor și acetilcolinei scade, iar metabolismul energetic are de suferit. Deficitul de tiamină în timpul sarcinii duce la moartea crescută a neuronilor SNC la făt [22] . Deficitul de vitamina B1 la femeile gravide este destul de frecvent [23] și este asociat cu un risc crescut de malformații congenitale, duce la travaliu prematur [24] , crește riscul de preeclampsie [25] , defecte ale tubului neural fetal și alte malformații congenitale [26] ] . Într-un studiu pe 377 de hernii diafragmatice și 5008 controale, mamele nou-născute au completat un chestionar nutrițional care a evaluat aportul de nutrienți în timpul anului anterior sarcinii. Printre femeile care iau multivitamine, aportul mai mare de acid folic, vitaminele B1, B2, B6, B12 și mineralele calciu, fier, magneziu și zinc au fost asociate cu un risc redus de hernie diafragmatică [27] .
Riboflavina este un cofactor pentru enzimele metabolismului energetic. Nivelurile scăzute de riboflavină din dietă au dus la întârzierea dezvoltării embrionare; dezvoltarea defectelor cardiace (defecte ale septului interventricular, scăderea grosimii pereților ventriculului stâng) [28] . Studiile clinice ale deficitului de riboflavină nutrițională au arătat o creștere de trei ori a riscului de a dezvolta defecte ale membrelor. Un studiu pe 324 de copii cu defecte ale membrelor și 4982 de sugari sănătoși a arătat că cel mai mic aport alimentar de riboflavină corespundea unui risc de 3 ori de apariție a defectelor (OR 2,9, 95% CI: 1,04-8,32) [29] . Deficiența alimentară de riboflavină și nicotinamidă, reflectată în nivelurile sanguine ale acestor vitamine, a fost mai mare la mamele care au dat naștere copiilor cu boli cardiace congenitale [30] . Cu un deficit de riboflavină, riscul de preeclampsie la o femeie însărcinată [31] și palato despicat la făt [32] , craniostenoză [33] , defecte ale sistemului urinar [30] crește .
Vitamina PP participă la reglarea respirației celulare, la eliberarea de energie din carbohidrați și grăsimi și la metabolismul proteinelor, formând coenzimele utilizate în mod obișnuit nicotinamidă adenin dinucleotidă (NAD) și nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat (NADP). Numeroase anomalii de dezvoltare se formează în deficiența de niacină în timpul sarcinii [34] . Nivelurile scăzute de riboflavină (mai puțin de 1,2 mg/zi) și niacină (mai puțin de 13,5 mg/zi) dublează riscul de a avea un copil cu boală cardiacă congenitală. Creșterea suplimentelor cu nicotinamidă a redus riscul de malformații, indiferent de aportul alimentar de folați. Într-un studiu pe 190 de mame de nou-născuți cu malformații ventriculare, aportul alimentar de nicotinamidă a fost mai mic la mamele care au născut un copil cu această malformație congenitală (14,6 și 15,1 mg/zi; P<0,05, Olanda, [30] ). Nivelurile de consum de tiamină (B1), piridoxină (B6) și niacină (B3) în periconcepție au fost mult mai scăzute la mamele care au născut copii cu palatodeschis decât la cele care au născut copii fără acest defect de dezvoltare [35] . Nicotinamida previne apariția și dezvoltarea asfixiei fetale [36] .
Vitamina B6 este implicată în următoarele procese ale metabolismului azotului: transaminarea, dezaminarea și decarboxilarea aminoacizilor; conversia triptofanului; conversia acizilor care conțin sulf și hidroxiaminoacizi. Deficitul de piridoxină este asociat cu o frecvență crescută a convulsiilor, parestezii, anxietate, vărsături, carii dentare (categoria de evidență „A”) [37] . O meta-analiză a 5 studii care au inclus mai mult de 1600 de femei a arătat că aportul regulat de vitamina B6 reduce riscul de resorbție a smalțului dentar la femeile însărcinate și riscul de greutate mică la naștere [38] . Deficiența de B6 în timpul sarcinii contribuie la dezvoltarea defectelor tubului neural la făt [39] și poate contribui la dezvoltarea preeclampsiei [29] . Un studiu pe 324 de copii cu defecte ale membrelor și 4982 sugari sănătoși a arătat că cel mai mic aport alimentar de vitamina B6 a fost asociat cu o creștere de 4 ori a riscului de defecte ale membrelor (OR 3,9, 95% CI 1,08-13,78) [40] .
Vitamina B9 este necesară pentru a preveni anemia în timpul sarcinii și defectele de dezvoltare fetală, inclusiv dezvoltarea defectelor tubului neural (NTD) prin efectul său asupra creșterii și diferențierii celulelor. Influențând metilarea ADN-ului, acidul folic joacă un rol important în procesele de diviziune celulară, care este deosebit de important pentru țesuturile ale căror celule se divid și se diferențiază activ (sânge, epiteliu) în timpul sarcinii și creșterii fetale. [41] .
Rolul suplimentelor de acid folic în reducerea riscului de DNT (defecte ale tubului neural fetal) a fost dovedit în mod repetat în numeroase studii clinice [42] . Suplimentarea cu acid folic previne sindromul Down [43] și bolile cardiace congenitale [44] . Potrivit Institutului Național Italian de Sănătate, aportul de acid folic înainte și în timpul sarcinii într-o cantitate de 400 mcg/zi sau mai mult previne nu numai NTD, ci și anomalii în embriogeneza creierului, sistemului cardiovascular, sistemului urinar, formarea de un palat despicat, defecte ale membrelor, defecte ale arterelor mari și omfalocel - hernie ombilicală [45] . Observațiile dintr-o cohortă norvegiană de 85176 de gravide care au dat naștere ulterior au arătat că administrarea de suplimente de acid folic din perioada de pericocepție reduce riscul de autism cu 50% (OR 0,61, 95% CI 0,41-0,90) [46] .
Datele epidemiologice au arătat că o reducere semnificativă a riscului de a dezvolta defecte ale tubului neural (NTD) este observată la concentrații de folat în eritrocite mai mari de 906 nmol/L. Pentru prevenirea NTD, femeile sunt sfătuite să ia 400 mcg/zi de acid folic în perioada de dinaintea concepției, iar cu această doză de acid folic, concentrația de folat în eritrocite >906 nmol/l nu este atinsă după 4 săptămâni. Un studiu pe 46 de femei sănătoase care au primit 400 și 800 de micrograme/zi de acid folic sau placebo a arătat că creșterea dozei de acid folic la 800 de micrograme este rezonabilă. După administrarea a 800 mcg/zi de folat timp de 16 săptămâni, timpul mediu pentru atingerea nivelului țintă de acid folic în eritrocite (906 nmol/l sau mai mult) a fost de 4,2 ± 3,5 săptămâni, cu 400 mcg/zi - 8,1 ± 4,5 săptămâni. [47]
Doza de acid folic nu trebuie să depășească 800...1000 mcg/zi [48] . În primul rând, o analiză comparativă a studiilor privind utilizarea folatului pentru prevenirea NTD arată că utilizarea chiar și a unor doze atât de mari de acid folic, cum ar fi 4000-5000 mcg / zi, are aproape același rezultat ca și utilizarea a 400 mcg / zi - adică reducerea cu 50% - 80% a riscului de NTD fetal [49] . În al doilea rând, acidul folic nu este o formă naturală de acid folic și excesul de acid folic suplimentar va inhiba transportul endogen de acid folic [50] . Acesta din urmă apare datorită inhibării enzimelor metabolismului folat dihidrofolat reductază (DHFR) și timidilat sintază (TS) și a proteinei transportoare „reduced folate carrier (gena RFC) [51] . Prevenirea NTD și a tuturor celorlalte malformații congenitale este mai mult eficient atunci când acidul folic este utilizat în combinație cu alte vitamine Într-un studiu amplu (rezultatele a peste 5000 de sarcini), acidul folic singur a redus riscul de malformații congenitale cu 70%, în timp ce utilizarea complexelor multivitaminice a redus riscul de malformații congenitale prin 90% [52] .
Metabolismul folaților și procesele de metilare a ADN-ului, care sunt atât de importante pentru creșterea celulelor, sunt afectate de deficiența fiecăreia dintre aceste trei vitamine B6, B9 sau B12. Principalele reacții de transmetilare care implică B12 sunt sinteza timidinei (sinteza ADN) și a metioninei din homocisteină [53] . B12-hipovitaminoza apare aproape sigur la femeile însărcinate cu o dietă vegetariană strictă și la gravidele cu disbioză a florei intestinale și aciditate scăzută a stomacului. Deficitul de vitamina B12 la femeile însărcinate afectează negativ metabolismul folat și crește riscul de malformații congenitale fetale, în primul rând defecte ale tubului neural [54] . Un studiu pe 203 mame care au dat naștere unui copil cu buză și/sau palat despicat și 178 de mame de nou-născuți fără defecte a arătat că este asociată o „dietă occidentală” (bogată în carne, pizza, fasole și cartofi, săracă în fructe) cu un risc crescut aceste CDF (O.Sh. 1.9; 95% D.I. 1.2-3.1). În concordanță cu rezultatele autorilor, dieta occidentală a fost asociată cu niveluri reduse de folat (P = 0,02), vitamina B6 (P = 0,001), vitamina B12 (P = 0,02) și niveluri plasmatice crescute de homocisteină (P = 0,05). ) [55] .
Potrivit unor studii ample care includ zeci de mii de oameni, majoritatea adulților consumă mai puțin acid folic decât este recomandat [56] . În special, un studiu al aportului de folat de către populația germană în perioada 1997-2000 a arătat că, în medie, aportul de folat la adulți a fost mai mic de 80% din doza zilnică recomandată de folat în Germania. În același timp, la 25% dintre femeile aflate la vârsta fertilă, conținutul de folat din eritrocite și plasma sanguină este redus [57] . Cercetările Institutului de Nutriție al Academiei Ruse de Științe Medicale indică o deficiență larg răspândită de vitamine în rândul femeilor însărcinate din toate regiunile țării noastre. Deficitul de vitamina B este depistat în 20-100% din cei examinați, acidul ascorbic - în 13-50%, carotenoizi - 25-94% cu un aport relativ bun de vitamine A și E [58] [59] . Cea mai frecventă deficiență este fier, iod, calciu, zinc, crom, acid folic, biotină, vitaminele A, D, B1, B6. [60]
Rezultatele analizei datelor din National Birth Defects Prevention Study (NBDPS, SUA, 1997-2003) au aratat ca un aport mai mare de vitamine B (folati, vitamine B1, B2, B6 si B12), minerale (calciu, fier, magneziu, zinc) și vitamina E au redus riscul de malformații congenitale cu 30-70% [27] . Un studiu efectuat în Norvegia pe o cohortă de 280.127 de femei însărcinate a arătat că suplimentarea cu acid folic a redus riscul de desprindere a placentei cu 26%. Cu toate acestea, cea mai mare eficacitate a prevenirii a fost observată la administrarea acidului folic ca parte a preparatelor multivitamine: riscul a fost redus cu 32% (OR 0,68, 95% CI 0,56-0,83) [61] [62] .
Un studiu maghiar pe mai mult de 5.000 de sarcini a arătat că utilizarea multivitaminelor pentru a preveni defecte ale tubului neural și alte anomalii de dezvoltare a arătat o reducere cu 92% a NTD, o reducere cu 42% a malformațiilor cardiovasculare și o reducere semnificativă a altor defecte de dezvoltare. Multivitaminele care conțin 0,4–0,8 mg/zi de acid folic au fost mai eficiente în prevenirea defectelor tubului neural decât doar acidul folic în doze mari [118] [52] .