Vaccinul împotriva cancerului lui William Coley este un vaccin bazat pe bacteriile Streptococcus pyogenes grup A și Serratia marcescens , care a fost creat la sfârșitul secolului al XIX-lea de către oncologul american William Coley (1862-1936) pentru a trata persoanele cu cancer. Cunoscut și ca „vaccinul Koli” [1] , „Toxinele lui Koli” [~1] , „Koli vibes”[ termen necunoscut ] [1][2][3][4] .
În 1891, William Coley a stabilit relația dintre infecția trecută (scarlatină, erizipel) cauzată de Streptococcus pyogenes și regresia tumorii la pacienți [5] [6] . În 1893, a creat un vaccin bazat pe Streptococcus pyogenes pentru tratamentul pacienților cu sarcom. Mai târziu, bacteriile Serratia marcescens au fost adăugate vaccinului , ceea ce i-a îmbunătățit proprietățile anticancerigene [7] . În ciuda numărului mare de rapoarte despre utilizarea cu succes a „vaccinului împotriva cancerului”, acesta a fost supus unor critici uriașe, deoarece mulți medici nu au crezut rezultatele lui William Coley. Această critică, împreună cu dezvoltarea radioterapiei și chimioterapiei, a dus la eliminarea treptată a vaccinului. Cu toate acestea, imunologia modernă a dovedit că principiile lui William Coley erau corecte și că anumite forme de cancer sunt sensibile la sistemul imunitar îmbunătățit al organismului, motiv pentru care se vindecă pacienții. Întrucât, în prezent, cercetările în acest domeniu sunt foarte active, William B. Coley a primit titlul de „Părintele Imunoterapiei ” [8] .
În prezent, această direcție este reînviată, aparține domeniului imunoterapiei pentru cancer și se dezvoltă activ într-o serie de țări (SUA, Germania, Japonia). În Japonia, după mai bine de 30 de ani de studii clinice, a fost lansat un vaccin numit „ picibanil ”, care este reprezentat de bacteriile Streptococcus pyogenes din grupul A (o tulpină specială nepatogenă de Su). S-a constatat că vaccinul provoacă activarea ucigașilor naturali în corpul uman (acestea atacă celulele tumorale) și producerea de factor de necroză tumorală și interleukine-12. Versiunea japoneză a vaccinului s-a dovedit eficientă în tratamentul unui număr de forme de cancer (cancer pulmonar, cancer mamar, cancer tiroidian, cancer gastric, și mai ales în tumorile limfangiom benigne ) [9] .
Primul studiu sistematic al utilizării imunoterapiei în tratamentul cancerelor maligne a fost început în 1891 de William B. Coley, un chirurg oncolog care în 1915-1933 a condus Departamentul de sarcom osos la New York Memorial Hospital, primul spital de cancer din America. . Cercetarea lui William Coley a fost susținută de primul grant din lume pentru cercetare și tratament pentru cancer.
William Bradley Coley s-a născut în 1862 din fiul lui Horace Bradley Coley și Clarina Wakeman Coley în micul sat Saugatuck, Connecticut. Din 1884 a urmat o facultate la Universitatea Yale, unde a studiat greaca si latina, iar in 1886 a intrat la Harvard Medical School, de la care a absolvit in 1888. Apoi s-a alăturat personalului spitalului din New York ca chirurg. Unul dintre primii săi pacienți din 1890 a fost Elizabeth Dashiell, în vârstă de 17 ani, o prietenă apropiată a lui John D. Rockefeller. Elizabeth l-a consultat pe William Coley pentru o tumoare la braț, diagnosticată ulterior ca sarcom Ewing. În ciuda faptului că i s-a amputat antebrațul, Elizabeth a murit din cauza unor metastaze multiple 10 săptămâni mai târziu. O răspândire atât de rapidă a cancerului mortal l-a șocat profund pe William Coley. A decis să depună toate eforturile pentru a găsi un tratament mai eficient. El a studiat cazurile pacienților de la Spitalul din New York și a găsit un caz neobișnuit la unul dintre pacienții care, cu șapte ani mai devreme, avea o formă inoperabilă a unei tumori maligne la nivelul gâtului, care a regresat complet după ce pacientul s-a îmbolnăvit de erizipel. Pacientul a fost externat din cauza absenței oricăror semne de boală. William Coley a decis personal să găsească și să examineze acest pacient, care locuia în Manhattan. După ceva timp, Kolya a găsit în sfârșit pacientul, emigrantul german Stein, și nu a găsit niciun semn de cancer rezidual la el, adică Stein s-a vindecat complet de o tumoare malignă a gâtului.
Recuperarea neobișnuită a lui Stein a fost în contrast puternic cu moartea rapidă a lui Elizabeth și l-a inspirat pe William Coley să caute literatură despre alți pacienți cu cancer care s-au vindecat de o infecție bacteriană concomitentă.
Dintre datele pe care le-a găsit, se remarcă mesajul lui Dider din 1725, care a remarcat că tumorile apar foarte rar la pacienții cu sifilis. Sir James Page a observat că anumite tipuri de infecții pot provoca regresia (contracția) anumitor tipuri de tumori. În plus, William Coley a găsit exemple mai specifice în literatură. Așadar, în 1867, medicul german Bush a raportat un caz de vindecare completă a unui pacient de o tumoare malignă, după infecția cu erizipel. Dar bacteria streptococică care a provocat erizipelul a fost identificată abia în 1881 ( Streptococcus pyogenes - streptococi beta-hemolitici grup A). În 1885, Bruns a injectat intenționat un pacient cu streptococi pentru a provoca erizipel și a înregistrat o contracție a tumorii. În general, William Coley a reușit să adune 47 de dovezi documentare care indică proprietățile anticancerigene ale acestei infecții.
Făcând curaj, în 1891 William Coley a făcut prima injecție cu bacterii streptococice vii unui pacient (italian, 30 de ani) cu ultimul stadiu al unei forme inoperabile de sarcom osos și a observat o scădere a dimensiunii tumorii după o săptămână. Vaccinările au fost repetate timp de câteva luni și au dus la regresia completă a tumorii, în timp ce starea de sănătate a pacientului a fost restabilită treptat. Acest lucru l-a determinat pe William să injecteze încă doi pacienți cu sarcom extins. Deși tumora a început să se micșoreze, ambii pacienți au murit din cauza infecției. Deoarece streptococii vii s-au dovedit a fi extrem de periculoși, William Coley a decis să schimbe tactica și a continuat să trateze pacienții inoperabili folosind un vaccin pe bază de streptococi, care anterior fuseseră uciși prin încălzire. Pentru a spori efectul vaccinului, el a inclus un alt tip de bacterie, cunoscută în prezent sub numele de Serratia marcescens . Acest amestec de bacterii omorâte a fost numit „Toxine Koli” sau „Vaccinuri Koli”. Acum vaccinul nu a provocat erizipel, ci a provocat un răspuns imun puternic, însoțit de febră mare. Prima persoană care i s-a injectat acest vaccin în 1893 a fost un pacient țintuit la pat cu o formă inoperabilă de sarcom care a metastazat la peretele abdominal, oasele pelvine și vezica urinară. Sub influența vaccinului, boala a început să se retragă, iar tumora malignă a fost complet învinsă, iar pacientul a trăit încă 26 de ani.
Un caz interesant este o femeie de 43 de ani cu o formă inoperabilă de cancer de col uterin extins. Întrucât operația nu a mai putut-o ajuta, a fost externată din spital. Dar fiul femeii era medic și a decis să o trateze acasă cu injecții cu vaccinul Kolya. Injecțiile au fost făcute de două ori pe săptămână timp de șase luni și apoi încă o dată pe săptămână timp de un an. După fiecare injecție, temperatura ridicată a crescut, iar tumora a scăzut treptat în dimensiune. Femeia a reușit să revină la viața normală. După o perioadă de repaus, a fost prescris tratament profilactic, care a durat 18 luni. Femeia a mai trăit încă 36 de ani după diagnostic.
Curând a fost descoperit efectul benefic al temperaturii ridicate - reducerea durerii cauzate de tumoră. În același timp, pacienții ar putea reduce sau chiar întrerupe complet administrarea de narcotice analgezice. Ameliorarea durerii a apărut adesea imediat după injectarea vaccinului și a precedat regresia tumorii. Unul dintre pacienți a spus că durerea a dispărut întotdeauna imediat după injectarea vaccinului. William Coley a folosit vaccinul și pentru pacienți la o vârstă fragedă. Este descris un caz al unei fetițe de nouă ani care nu s-a mai ridicat din pat într-un spital din Connecticut și nu a putut să-și închidă gura. O tumoare uriașă nu i-a permis să-și închidă maxilarul și a fost imposibil să o îndepărteze chirurgical. Singurul tratament a fost vaccinul Coli. Se făceau injecții de două ori pe săptămână, iar după fiecare au fost o temperatură ridicată și frisoane severe. Două luni mai târziu, tumora a regresat complet, iar fata a putut să se întoarcă acasă, unde a primit tratament de întreținere cu vaccin pentru încă 5 luni. Ulterior, fata a crescut. Când a fost examinată în spital în 1953 (46 de ani după boală), era complet sănătoasă și lipsită de orice simptom de cancer.
Până în 1893, William Coley testase vaccinul pe 10 pacienți, dintre care majoritatea erau complet vindecați. Până în 1916, Coley documentase peste 80 de cazuri în monografii. Până la sfârșitul carierei sale, William Coley publicase peste 150 de articole, tratase aproximativ 896 de pacienți, dintre care jumătate erau complet vindecați de tumori maligne. Jurnalele medicale în care William Coley și-a publicat rezultatele au avut un public larg. În timp ce unii cititori au ignorat articolele sale, un număr mare de medici din America și Europa au decis în mod independent să practice o nouă metodă de tratament al cancerului. Chiar înainte de anul 1900, 42 de medici din Europa și America de Nord au raportat cazuri de tratament cu succes al pacienților cu vaccinul Coli.
Cea mai mare faimă i-a venit lui William Coley la sfârșitul anului 1935, când a prezentat date despre supraviețuirea pe 5 ani a pacienților cu forme inoperabile de tumori maligne, la o reuniune a Colegiului Regal de Chirurgii din Anglia. Această societate cea mai autorizată din Anglia l-a ridicat pe William Coley la rangul de membru de onoare (a fost al cincilea american care a fost atât de onorat).
Cu toate acestea, după moartea lui William Coley în 1936, utilizarea vaccinului său a scăzut treptat, ceea ce s-a datorat nu atât dezvoltării chimioterapiei și radioterapiei, cât și absenței la acea vreme a mecanismelor fiziologice general acceptate care să explice antitumoralul. mecanismul de acțiune al vaccinului său. Această împrejurare a provocat neîncrederea multor medici din acea vreme. Abia în 1934, Asociația Medicală Americană a hotărât că vaccinul William Coley, din motive inexplicabile, ar putea fi de valoare în prevenirea sau reducerea recidivei cancerului și a metastazelor și ar putea fi utilizat pentru a trata pacienții inoperabili.
Dar la sfârșitul anilor 50, când chimioterapia a început să fie considerată medicamentul anticancer al viitorului, vaccinul lui Kolya a fost aproape uitat. Și nu ar exista continuarea acestei povești dacă nu ar fi fiica lui William Coley - Helena (1907-2001), care a făcut toate eforturile pentru ca lucrările tatălui ei să nu se piardă. În 1953, Helena Coley Knouts a primit un grant de la Nelson Rockefeller și a fondat Institutul de Cercetare a Cancerului din New York, unde direcția imunoterapiei împotriva cancerului se dezvoltă activ până în prezent.
Trebuie remarcat faptul că vaccinul Coli a fost eficient nu numai în sarcom, ci și în multe alte tipuri de tumori maligne și metastaze. Dintre 896 de pacienți ai lui William Coley, rata de supraviețuire la 5 ani pentru diferite tipuri de carcinom inoperabil a fost de 34-73%. Și la pacienții cu o formă inoperabilă de sarcom, rata de supraviețuire la 5 ani a fost de 19-79% (adică a corespuns aproximativ cu rata de supraviețuire pentru carcinom), gradul a variat în funcție de tipul de tumoră.
În 1999, a fost realizat un studiu retrospectiv folosind bazele de date internaționale SEER (Surveillance Epidemiology End Results), care a comparat supraviețuirea pe 10 ani a pacienților care au primit terapie cu metode moderne cu supraviețuirea pacienților cărora li s-a administrat vaccinul William Coley. Ca urmare, s-a constatat că, în ciuda miliardelor de dolari care sunt alocate dezvoltării metodelor inovatoare de tratare a cancerului, starea pacienților care au urmat terapie pentru cancer cu mijloace moderne era departe de a fi mai bună decât starea pacienților care au primit vaccin descoperit de William Coley cu mai bine de 100 de ani în urmă. Când se compară supraviețuirea la 5 ani, se poate da următorul exemplu. De exemplu, printre pacientele lui William Coley au fost 33 de cazuri de cancer mamar. Dintre acestea, 13 cazuri sunt operabile. Toți cei 13 pacienți erau în viață la 5 ani după tratament. Restul de 20 de pacienți aveau cancer inoperabil și rata lor de supraviețuire la cinci ani a fost de aproximativ 65%. Potrivit Societății Americane de Cancer pentru anii 1989-1996. Rata de supraviețuire la 5 ani a pacienților cu o formă inoperabilă de cancer de sân este de 20%, cu condiția ca tratamentul să fie efectuat folosind progresele moderne în oncologie. În plus, trebuie remarcat faptul că vaccinul Coli a fost lipsit de acele efecte secundare care însoțesc chimioterapia. Astfel, vaccinul Coli a fost o terapie anticancer foarte eficientă, care este comparabilă ca eficacitate cu metodele moderne [6] [7] .
Pe vremea lui William Coley, nu existau cunoștințe care să facă posibilă înțelegerea rezultatelor sale. William Coley însuși credea că atunci când se administrează un vaccin, în corpul uman încep să se formeze „factori toxici”, care sunt dăunători pentru celulele tumorale și economisesc tipurile de celule normale. În timp ce contemporanii lui William Coley au dezbătut validitatea rezultatelor sale, metoda sa a marcat un nou domeniu științific în imunologie. Metoda lui William Coley a primit o nouă dezvoltare odată cu dezvoltarea imunologiei, care a arătat că principiile sale erau corecte și că unele tipuri de neoplasme maligne sunt într-adevăr sensibile la un răspuns imun sporit. În prezent, caracteristicile biochimice cel mai activ studiate ale impactului componentelor streptococului beta-hemolitic grup A (S. pyogenes) cu celulele sistemului imunitar [10] [11] .
Cu un studiu profund al sistemului imunitar uman, a fost descoperită o familie de receptori Toll-like (în anii 1990), ceea ce explică unul dintre mecanismele de acțiune a vaccinului Coli. Receptorii din această clasă recunosc anumite structuri ale microorganismelor și activează cascade ale răspunsului imun. S-a descoperit că acizii lipoteicoici, lipopolizaharidele și fragmentele de ADN din Streptococcus pyogenes acționează asupra TLR-4 , TLR-2 și TLR-9 ale celulelor dendritice, macrofagelor și limfocitelor pentru a declanșa producerea unei cascade complexe de citokine, fiecare dintre ele. care joacă un rol unic în orchestra răspunsului imun.
Un rol important este acordat producției de alfa-interferon, care prezintă activitate anticanceroasă împotriva unor tipuri de neoplasme precum leucemia, limfomul, mielomul, sarcomul Kaposi, melanomul, carcinomul renal, adenocarcinomul, cancerul hepatic, osteosarcomul și cancerul vezicii urinare. În plus, s-a descoperit că alfa-interferonul prezintă activitate antivirală în anumite tipuri de infecții virale: hepatita B și C, encefalita japoneză și encefalita St. Louis.
O altă citokină interesantă din cascadă este interleukina-2, care este legată de factorii de creștere a celulelor T și de celulele natural killer. Această citokină este utilizată în prezent în aproape orice tip de tumoare. În plus, interleukina-2 este utilizată pe scară largă ca adjuvant în tratamentul infecției cu HIV.
Factorul de necroză tumorală alfa (TNF) este detectat în țesuturile animalelor și pacienților cărora li s-a administrat un vaccin pe bază de Streptococcus pyogenes . TNF a fost secretat de monocite ca răspuns la lipopolizaharidele Streptococcus pyogenes și la acizii lipoteicoici . Are un efect citotoxic asupra celulelor tumorale, determinând o scădere a dimensiunii tumorii. De asemenea, produce interleukină-6, care stimulează răspunsul imun și activează producția de alte citokine. .
Una dintre componentele active ale vaccinului sunt lipopolizaharidele peretelui celular bacterian, care provoacă hipertermie. Aceasta duce la activarea limfocitelor și eliberarea de factori de necroză tumorală [12] . Tsung și Norton raportează că substanța activă produsă de organismul însuși ca răspuns la introducerea vaccinului este cel mai probabil interleukine-12 [13] .
Recent, a fost propusă o explicație imunologică care combină datele din studiile imunologice și cazurile de recuperare spontană din cancer și date epidemiologice care indică faptul că probabilitatea de a dezvolta cancer este redusă după infecție [14] . Conform acestei ipoteze, antigenele produse de unele tipuri de bacterii, virusuri si ciuperci, dar nu si de tesutul uman, sunt numite „model molecular asociat patogenului” care declanseaza activarea si diferentierea celulelor dendritice (care prezinta celule maligne). Printre astfel de PAMP, se crede că locul CpG nemetilat găsit în ADN-ul bacterian joacă rolul principal. Acest site este recunoscut de receptorii Toll-like-9 , care determină o stimulare puternică a activității T-helper, care sporesc răspunsul imun și contribuie la distrugerea celulelor maligne (canceroase).
S-a stabilit că cel mai important mecanism anticancer al vaccinului pe bază de Streptococcus pyogenes este asociat cu accelerarea maturării celulelor dendritice. S-a stabilit că activarea celulelor dendritice este cauzată de interacțiunea TPR-9 cu fragmentele de ADN ale Streptococcus pyogenes . În același timp, dendrocitele încep să producă activ interleukină-12 și gamma-interferon, cresc expresia antigenelor (CD40, CD80, CD83, CD86), moleculelor de adeziune celulară (ICAM-1) și induc apariția leucocitelor citotoxice cu specific activitate antitumorală. Astfel, componentele celulelor Streptococcus pyogenes , activând celulele dendritice ale corpului uman, stimulează imunitatea specifică anticancer [15] [16] [17] [18] [19] .
Este o glicoproteină care a fost izolată dintr-un extract de Streptococcus pyogenes . Gena care codifică proteina SAGP a fost secvențiată și greutatea sa moleculară a fost determinată - 140-150 kDa. S-a constatat că această proteină, acționând direct asupra tumorii, inhibă activitatea mitotică a celulelor tumorale și provoacă apoptoza acestora. Aceste efecte sunt mediate de proprietățile imunomodulatoare ale proteinei SAGP [20] [21] [22] .
Helena Coley a sugerat că unul dintre mecanismele care explică efectul anticancer al vaccinului Coli se poate datora streptokinazei. Această enzimă, produsă de S.pyogenes, atunci când interacționează cu plasminogenul proactivator din sângele uman, formează plasmină, care activează sistemul rapid de fibrinoliză și dizolvă fibrele de fibrină în cheaguri de sânge și trombi. S-a stabilit că sistemul plasmină are și un efect inhibitor asupra creșterii anumitor tipuri de tumori maligne. S-a observat o creștere a eficacității chimioterapiei în combinație cu streptokinaza, care crește sensibilitatea tumorii la medicamente.
Un alt studiu in vitro a stabilit efectul distructiv direct al enzimelor proteolitice ale Streptococcus pyogenes asupra a 4 tipuri de celule de carcinom uman. Principala activitate anticanceroasă a fost găsită în exotoxina B [23] .
Astfel, putem concluziona că vaccinul Kolya, pe lângă un efect direct asupra tumorii, a dus la o stimulare puternică a imunității nespecifice, precum și a specificului - anticancerigen. Aceste mecanisme necesită studii suplimentare. Vaccinurile bazate pe Streptococcus pyogenes sunt în prezent dezvoltate în mod activ . Deci, în 2005, vaccinul Kolya a fost recreat de compania farmaceutică canadiană MBVax și este testat. În plus, a existat de mult un analog al vaccinului Coli - medicamentul japonez picibanil [24] [25] [26] .
Compania canadiană de biotehnologie MBVax Bioscience produce „fluide Koli” pentru cercetări preclinice și clinice [27] [28] . Coley Pharmaceutical Group, o companie privată, a efectuat studii clinice folosind câteva fragmente de secvențe de ADN bacterian care ar putea fi responsabile pentru efectul anticancer al vaccinului Coley. Această companie a fost cumpărată de Pfizer în decembrie 2008 [29] . Pfizer și Sanofi-Aventis sunt interesate de dezvoltarea unei compoziții moderne a „vaccinului William Coley” [30] .
Ideile lui William Coley au fost foarte dezvoltate în Japonia, unde a fost creat un vaccin bazat pe tipul nepatogen de Streptococcus pyogenes, tulpina Su (streptococ beta-hemolitic grup A). Principalele concluzii făcute de grupurile de cercetare japoneze în anii 1961-1980 au fost următoarele. Bacteriile vii Streptococcus pyogenes sunt mult mai eficiente în a provoca regresia diferitelor tipuri de tumori maligne și în prevenirea metastazelor decât cele ucise prin tratament termic. Activitatea antitumorală directă este unică pentru Streptococcus pyogenes și nu a fost găsită în alte bacterii Gram-pozitive și Gram-negative. Activitatea anticanceroasă ridicată a Streptococcus pyogenes nu este rezultatul acțiunii componentelor individuale ale celulelor bacteriene (peretele celular, enzimele etc.), ci se manifestă ca un efect total sau sinergic al tuturor componentelor. Componentele individuale ale Streptococcus pyogenes au proprietăți antitumorale mai slabe. A fost dezvoltată o tulpină avirulentă (nepatogenă) de Su Streptococcus pyogenes care nu diferă în activitatea sa anticanceroasă de tulpina maternă virulentă [31] [32] .
După o perioadă lungă de studii preclinice și clinice, în 1975, Ministerul Sănătății din Japonia a aprobat utilizarea unui nou medicament - OK-432 sau picibanil, care consta din celule de Streptococcus pyogenes tulpina Su, supuse unei procesări speciale. În timpul procesării, bacteriile își pierd capacitatea de a se diviza, iar toxinele lor sunt neutralizate. Până în prezent, picibanilul a fost utilizat cu cel mai mare succes în tratamentul limfangiomului. Astfel, probabilitatea tratamentului cu succes al limfangiomului de tip macrochistic la copii este de până la 100%, tipul unic chistic - 90,9%, microchistic - 68% și cavernos - 10%. Prin urmare, în tratamentul limfangiomului, picibanilul a fost propus ca medicament de primă linie. În 2003, a fost înființată „Fundația Shuhei Ogita”, care oferă asistență în achiziționarea medicamentului de către pacienții cu limfangiom din întreaga lume [33] [34] .
Picibanil este, de asemenea, utilizat ca adjuvant în chimioterapia cancerului. Picibanil în asociere cu chimioterapie prelungește speranța de viață a pacienților cu cancer gastric (cazuri postoperatorii) și a pacienților cu cancer pulmonar în stadiu incipient; reduce infuzia pleurală și ascita la pacienții cu cancer duodenal și cancer pulmonar; precum și cancerul de gât și cap, cancerul tiroidian, care sunt rezistente la alte tipuri de medicamente Efectele secundare în tratamentul picibanilului pot fi: febră, durere, umflături și roșeață, leucocitoză și trombocitoză. Acest vaccin are un mecanism de acțiune antitumoral complex. În primul rând, acționând direct, inhibă sinteza ARN și activitatea proliferativă a celulelor tumorale. În al doilea rând, vaccinul acționează indirect asupra tumorii, declanșând cascade de citokine în organism. Printre acestea, au fost identificate citokine precum interleukina-8, factorul de stimulare a coloniilor de granulocite și factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, care determină activarea celulelor hematopoietice ale măduvei osoase roșii, ceea ce duce la creșterea numărului de leucocite si trombocite. Același mecanism este responsabil de efectul radioprotector al picibanilului și de stimularea regenerării ficatului. Un grup de citokine (interleukina-2, interleukina-12, interleukina-18, gama-interferon) acționează asupra celulelor sistemului imunitar, accelerând maturarea celulelor dendritice, crescând activitatea ucigașilor naturali, numărul de T-helper- 1 și macrofage. Unele dintre citokine (factorul de necroză tumorală, perforina și interferonul gamma) acționează direct asupra celulelor tumorale, inducând apoptoza sau inhibând activitatea acestora [35] [36] [37] .