Ucigași naturali

Natural killers [1] , de asemenea natural killer [2] , celulele NK [1] ( în engleză  Natural killer cells, NK cells ), sunt un tip de limfocite citotoxice implicate în funcționarea imunității înnăscute . Din punct de vedere funcțional, celulele NK sunt analoge cu limfocitele T citotoxice ( T-killers ) ale imunității adaptative ale vertebratelor . Celulele NK oferă un răspuns la infecția cu bacterii și viruși intracelulari , distrugând celulele infectate și, de asemenea, participă la activitatea imunității antitumorale . Spre deosebire de alte celule imune , celulele NK recunosc celulele infectate fără participarea complexului major de histocompatibilitate (MHC) de pe membrana lor , precum și a anticorpilor , astfel încât răspunsul mediat de celulele NK este foarte rapid [3] [4] .

Caracteristici generale

Celulele NK sunt una dintre cele trei linii celulare, împreună cu celulele T și B , care sunt derivate din celula progenitoare comună a celulelor limfoide . Celulele NK se diferențiază și se maturizează în măduva osoasă , ganglionii limfatici , splină , amigdale și timus , de unde intră în fluxul sanguin [5] . Celulele NK reprezintă 5% până la 15% din celulele mononucleare din sânge și splină. Există puține celule NK mature în alte organe limfoide , dar sunt prezente în număr mare în ficat și endometrul uterului . Celulele NK din fluxul sanguin sunt limfocite mari (10–12 μm în diametru ) cu numeroase granule azurofile în citoplasmă . Ca și alte celule imune înnăscute, celulele NK nu exprimă numeroșii receptori de antigen pe care îi fac celulele T și B. În schimb, există receptori pe suprafața celulelor NK care le permit să recunoască celulele infectate fără participarea MHC, iar genele receptorului celulelor NK nu suferă rearanjamente în timpul diferențierii celulelor. Dintre celulele sanguine, celulele NK pot fi distinse prin expresia glicoproteinei CD56 și absența markerului de celule T CD3 . La om, majoritatea celulelor NK din sânge exprimă și CD16 , ceea ce le permite să recunoască celulele acoperite cu anticorpi [4] [1] .

Există două populații de celule NK care diferă în funcție de funcțiile și raportul markerilor de membrană: celule CD56 hi CD16 - și CD56 lo CD16 + , unde hi și lo denotă niveluri ridicate și, respectiv, scăzute de exprimare a markerului. Celulele NK cu expresie CD56 scăzută predomină în circulație (reprezentând 90% până la 95% din celulele NK din sânge), în timp ce celulele NK cu expresie CD56 ridicată predomină în ficat, ganglioni limfatici, endometrul uterului și membrana fetală decidua . Celulele populației CD56 lo CD16 + au o citotoxicitate pronunțată și secretă puține citokine , în timp ce celulele populației CD56 hi CD16 - , dimpotrivă, secretă activ interferon γ (INF-γ) și alte citokine [6] . S-a demonstrat că celulele NK hepatice sunt implicate în controlul fibrozei hepatice [7] [8] .

Funcții

Principalele funcții ale celulelor NK sunt de a distruge celulele infectate cu viruși sau bacterii intracelulare, precum și de a produce INF-γ, care activează macrofagele și declanșează distrugerea celulelor microorganismelor fagocitate . Mecanismul citotoxicității celulelor NK seamănă cu cel al celulelor T ucigașe. La fel ca celulele T ucigașe, celulele NK conțin granule citoplasmatice care conțin proteine ​​care ucid celulele țintă. La activarea celulelor NK, aceste granule suferă exocitoză și își eliberează conținutul în spațiul extracelular din apropierea celulelor țintă. Una dintre proteinele care alcătuiesc granulele celulelor NK, perforina , facilitează intrarea în celula țintă a altor proteine ​​din granule, care sunt numite granzime . Granzimele sunt enzime din grupul de serin proteaze care declanșează o cascadă de căi de semnalizare în celula țintă, ducând în cele din urmă la moartea celulei infectate prin apoptoză . Perforina este un analog al componentei terminale a sistemului complement C9 și polimerizează în membrana celulei țintă, formând pori. Pe lângă perforină și granzime, granulele de celule NK conțin amine ( histamina , serotonină ), proteoglicani ( sulfat de condroitin , heparină ), catecolamine ( epinefrină , norepinefrină ), enzime ( catepsine , chimotripsinei , proteaze asemănătoare chimotripsinei ), hormoni și unele peptide , peptide acide și unele peptide. . Granulele mature conțin granulosine legate de lipide [9] [1] .

Prin uciderea celulelor infectate, celulele NK distrug rezervoarele de infecție din organism. În stadiile incipiente ale unei infecții virale, are loc expansiunea (multiplicarea) celulelor NK, activarea lor sub acțiunea interleukinelor IL-12 și IL-15 , datorită cărora celulele NK încep să distrugă rapid celulele infectate chiar înainte de T. -ucigașii sunt activați. Celulele NK joacă, de asemenea, un rol important în stadiile târzii ale unei infecții virale, ucigând acele celule infectate care au scăpat de celulele T ucigașe prin reglarea în jos a MHC clasa I (MHC-I). Celulele NK pot ucide și celulele maligne , care adesea nu exprimă MHC-I la un nivel suficient pentru a fi recunoscute de alte limfocite [9] .

În procesul de citoliză cauzat de celulele NK, există mai multe etape. În prima etapă, celula NK recunoaște celula țintă și formează contact cu aceasta. În a doua etapă, celula NK este activată, iar în a treia etapă, începe cascade de semnalizare care duc la moartea celulei țintă în a patra etapă. Contactul dintre celula țintă și celula NK este o sinapsă imunologică , iar ionii de magneziu sunt necesari pentru a stabili contactul . În timpul formării unei sinapse imunologice, moleculele de adeziune interacționează și apoi activează și inhibă receptorii celulelor NK interacționează cu liganzii lor de pe suprafața celulei țintă. Când receptorii interacționează cu liganzii, celulele NK sunt activate, drept urmare conținutul granulelor de celule NK intră în celula țintă. După această etapă, nu mai este posibilă prevenirea apoptozei celulei țintă, chiar dacă contactul acesteia cu celula NK este rupt [10] .

INF-γ, produs de celulele NK, crește capacitatea macrofagelor de a ucide bacteriile pe care le-au înghițit. Același rol îl joacă INF-γ secretat de celulele T. Datorită interacțiunii celulelor NK și macrofagelor, sistemul imunitar este capabil să conțină infecția cauzată de bacteriile intracelulare (de exemplu, Listeria monocytogenes ) timp de câteva zile sau săptămâni până când celulele T se alătură luptei. INF-γ produs de celulele NK situate în ganglionii limfatici declanșează diferențierea celulelor T naive în celule T helper TH 1. Un număr scăzut de celule NK crește vulnerabilitatea organismului la infecțiile cauzate de viruși sau bacterii intracelulare. La șoarecii lipsiți de celule T, celulele NK pot ține astfel de infecții la distanță pentru ceva timp, dar fără celule T, animalele încă mor [9] .

Deși celulele NK sunt considerate a fi o componentă a imunității înnăscute, ele au o serie de proprietăți care sunt caracteristice celulelor imunitate adaptive - celulele T și B. Astfel, populațiile individuale de celule NK pot suferi o expansiune sau o reducere rapidă a numărului, în plus, celulele NK formează o formă specială de memorie imunologică , datorită căreia răspunsul lor la o invazie repetată a unui agent patogen devine mai rapid decât în ​​timpul contactului inițial [11]. ] [12] . La șoareci, au fost descrise celule NK de memorie care au apărut după infecția cu citomegalovirus la șoarece , datorită căreia se dezvoltă un răspuns adaptativ al celulelor NK [13] . Celulele NK de memorie se găsesc în ficat, splină, plămâni , rinichi , organe limfoide și fluxul sanguin [2] . La om, în cazul infecțiilor cauzate de viruși precum citomegalovirus uman, Orthohantavirus , virus Chikungunya , HIV , precum și hepatită virală , a fost posibilă demonstrarea expansiunii populației de celule NK purtătoare de receptorul activator NKG2C (KLRC2) [14] . Celulele NK adaptive care posedă acest receptor îl pot folosi direct pentru a se lega de antigenele peptidice ale citomegalovirusului uman și apoi sunt supuse activării, expansiunii și diferențierii, care au fost descrise anterior doar în celulele T [15] .

Receptori

Funcționarea celulelor NK este reglată de echilibrul semnalelor de la receptorii activatori și receptorii inhibitori. Acești receptori recunosc anumite molecule de pe suprafața altor celule și declanșează semnale activatoare sau inhibitorii care activează sau, respectiv, suprimă celulele NK. Receptorii de activare stimulează protein kinazele , care fosforilează participanții suplimentari în cascada de semnalizare activatoare, în timp ce receptorii inhibitori, dimpotrivă, declanșează fosfatazele care antagonizează kinazele . Receptorii activatori recunosc liganzii de pe celulele infectate care trebuie distruși, în timp ce receptorii inhibitori recunosc liganzii de pe suprafața celulelor normale care nu ar trebui distruși. Rezultatul final al interacțiunii unei celule NK cu o altă celulă este determinat de ce semnal depășește - activator sau inhibitor. Receptorii activatori și inhibitori exprimați de celulele NK sunt foarte diverși chiar și în cadrul aceluiași organism, datorită cărora celulele NK pot recunoaște celulele infectate cu diferiți agenți patogeni. Genele care codifică receptorii celulelor NK prezintă un polimorfism pronunțat , astfel încât repertoriul receptorilor dintr-un organism este foarte diferit de cel al altui organism [9] .

„Cozile” citoplasmatice ale receptorilor de activare și inhibiție conțin motive structurale care sunt asociate cu activarea sau suprimarea căilor de semnalizare care conduc la secreția de citokine și, respectiv, activarea sau suprimarea citotoxicității. Receptorii de activare conțin motive cunoscute sub numele de ITAMs (din limba engleză immunoreceptor tyrosine-based activation motives ). ITAM-urile conțin resturi de tirozină care sunt fosforilate de kinaze la legarea unui ligand la un receptor de activare. ITAM-urile fosforilate atrag alte kinaze, care sunt astfel activate și fosforilează alte proteine, ceea ce duce în cele din urmă la lansarea programului citotoxic și la secreția de citokine. ITAM-urile se găsesc în „cozi” citoplasmatice și în alți receptori de celule imunitare. Pentru unii receptori de activare, atât porțiunea extracelulară de legare a ligandului, cât și ITAM-urile fac parte din același lanț polipeptidic , în timp ce pentru alții, ITAM-urile fac parte dintr-un lanț polipeptidic separat. Receptorii inhibitori conțin motive ITIMs (din limba engleză immunoreceptor tyrosine-based inhibition motives ) în partea citoplasmatică. Aceste motive activează molecule care blochează căile de semnalizare declanșate de activarea receptorilor. Când un receptor inhibitor se leagă de un ligand, reziduurile de tirozină din ITIM sunt fosforilate, ceea ce activează fosfatazele care defosforilează unele dintre proteinele de semnalizare și lipidele fosforilate în timpul cascadei de activare. Ca urmare, semnalul de activare este blocat. La fel ca ITAM-urile, ITIM-urile, pe lângă receptorii inhibitori ai celulelor NK, apar în alți receptori ai celulelor imune [16] .   

Activarea receptorilor

Receptorii de activare recunosc o gamă largă de liganzi, dintre care unii sunt prezenți pe suprafața celulelor normale, dar majoritatea sunt unici pentru celulele infectate și maligne. Unul dintre numeroasele grupuri de receptori de activare a celulelor NK se numește KIR din engleză.  receptori asemănători imunoglobulinei celulelor ucigașe , deoarece conțin un domeniu de imunoglobuline . Un alt grup important de receptori de activare este lectinele de tip C și, ca toate lectinele , au capacitatea de a lega fragmente de carbohidrați . Unii receptori activatori se pot lega de moleculele MHC-I, ceea ce este mai caracteristic receptorilor inhibitori, iar semnificația funcțională a interacțiunii receptorilor activatori cu MHC-I este necunoscută. Receptorul activator NKG2D leagă proteine ​​similare cu MHC-I, care sunt prezente numai în celulele infectate și maligne, dar nu și în celulele normale. Un alt receptor de activare a celulelor NK, CD16 (cunoscut și ca FcyRIIIA), are o afinitate slabă pentru anticorpii IgG . Prin acest receptor, celulele NK pot interacționa cu celulele acoperite cu anticorpi (această cale de acțiune a celulelor NK este denumită citotoxicitate mediată de anticorpi) [17] .

Receptori inhibitori

Majoritatea celulelor NK exprimă receptori inhibitori care recunosc moleculele MHC-I prezente pe suprafața tuturor celulelor normale sănătoase care au un nucleu . Cel mai adesea, celulele infectate cu virusuri sau agenți patogeni intracelulari încetează să exprime MHC-I. Receptorii celulelor NK care recunosc MHC-I sunt fundamental diferiți de receptorii celulelor T care interacționează cu MHC-I. Cei mai numeroși receptori inhibitori de pe celulele NK aparțin grupului KIR și recunosc o gamă largă de molecule MHC clasa I. Mulți receptori inhibitori sunt lectine (de exemplu, receptorul heterodimeric CD94 /NKG2A) . A treia familie ca mărime de receptori inhibitori ai celulelor NK este LIRs (din limba engleză  leucocyte immunoglobulin-like receptors ). Acești receptori, ca și KIR, au un domeniu de imunoglobulină și se leagă la moleculele MHC-I, dar cu afinitate mai mică decât KIR. LIR-urile sunt mai exprimate de celulele B decât de celulele NK [18] .

Istoria studiului

Celulele NK au fost primele celule limfoide descrise și cel mai bine studiate ale imunității înnăscute. Descoperirea unui grup unic de limfocite cu citotoxicitate „naturală” sau „spontană” (de unde și numele „natural killers”) la șoareci a fost făcută de Rolf Kiessling și  Hugh Pross în 1975  [ 19] , iar la om au fost descoperite de Hugh. Pross și Mikael Jondal în același an [20] [21] În 1980, celulele NK au fost izolate prin centrifugare gradient și studiate pentru prima dată folosind microscopie [22 ] .  

Semnificație clinică

Celulele NK sunt ținte atractive pentru utilizarea în imunoterapia cancerului . Unele caracteristici ale celulelor NK le fac mai promițătoare în imunoterapia cancerului decât celulele T. Odată cu introducerea celulelor NK, dezvoltarea reacției „ grefă versus gazdă ” este aproape exclusă , în plus, celulele NK nu au practic niciun efect citotoxic asupra celulelor normale, ceea ce reduce probabilitatea efectelor secundare ale imunoterapiei. Cu toate acestea, este foarte dificil să se obțină celule NK în cantități suficiente pentru terapie, ceea ce complică foarte mult utilizarea lor în scopuri medicale [2] .

Note

  1. ↑ 1 2 3 4 Yarilin, 2010 , p. 149.
  2. ↑ 1 2 3 Borobova E. A., Zheravin A. A. Natural killers in cancer immunotherapy  // Jurnal siberian de oncologie. - 2018. - T. 17 , Nr. 6 . - S. 97-104 . - doi : 10.21294/1814-4861-2018-17-6-97-104 .
  3. ↑ Vivier E. , Raulet DH , Moretta A. , Caligiuri MA , Zitvogel L. , Lanier LL , Yokoyama WM , Ugolini S. Imunitatea innascuta sau adaptativa? Exemplul de celule natural killer.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2011. - 7 ianuarie ( vol. 331 , nr. 6013 ). - P. 44-49 . - doi : 10.1126/science.1198687 . — PMID 21212348 .
  4. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 65.
  5. ↑ Iannello A. , Debbeche O. , Samarani S. , Ahmad A. Răspunsurile antivirale ale celulelor NK în infecția cu HIV: I. Genele receptorului celulelor NK ca determinanți ai rezistenței HIV și a progresiei la SIDA.  (Engleză)  // Journal Of Leucocyte Biology. - 2008. - iulie ( vol. 84 , nr. 1 ). - P. 1-26 . - doi : 10.1189/jlb.0907650 . — PMID 18388298 .
  6. ↑ Yarilin, 2010 , p. 150.
  7. ↑ Hudspeth K. , Donadon M. , Cimino M. , Pontarini E. , Tentorio P. , Preti M. , Hong M. , Bertoletti A. , Bicciato S. , Invernizzi P. , Lugli E. , Torzilli G. , Gershwin ME , Mavilio D. Celulele NK CD56(luminoase)/CD16(neg) rezidente în ficat uman sunt reținute în sinusoidele hepatice prin angajarea căilor CCR5 și CXCR6.  (engleză)  // Journal of Autoimmunity. - 2016. - ianuarie ( vol. 66 ). - P. 40-50 . - doi : 10.1016/j.jaut.2015.08.011 . — PMID 26330348 .
  8. ↑ Fasbender F. , Widera A. , Hengstler JG , Watzl C. Natural Killer Cells and Liver Fibrosis.  (Engleză)  // Frontiers In Immunology. - 2016. - Vol. 7 . - P. 19-19 . - doi : 10.3389/fimmu.2016.00019 . — PMID 26858722 .
  9. ↑ 1 2 3 4 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , p. 66.
  10. ↑ Yarilin, 2010 , p. 160.
  11. ^ Rölle A. , Pollmann J. , Cerwenka A. Memory of infecties: an emerging role for natural killer cells.  (Engleză)  // PLoS Patogeni. - 2013. - Vol. 9 , nr. 9 . - P. e1003548-1003548 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1003548 . — PMID 24086127 .
  12. ↑ Pyzik M. , Vidal SM Natural killer cells: Celulele NK se plimbă pe banda memoriei.  (Engleză)  // Imunologie și biologie celulară. - 2009. - Mai ( vol. 87 , nr. 4 ). - P. 261-263 . - doi : 10.1038/icb.2009.10 . — PMID 19290015 .
  13. ↑ Sun JC , Beilke JN , Lanier LL Adaptive immune features of natural killer cells.  (engleză)  // Natură. - 2009. - 29 ianuarie ( vol. 457 , nr. 7229 ). - P. 557-561 . - doi : 10.1038/nature07665 . — PMID 19136945 .
  14. ↑ Gumá M. , Angulo A. , Vilches C. , Gómez-Lozano N. , Malats N. , López-Botet M. Imprint of human cytomegalovirus infection on the NK cell receptor receptor.  (engleză)  // Sânge. - 2004. - 1 decembrie ( vol. 104 , nr. 12 ). - P. 3664-3671 . - doi : 10.1182/blood-2004-05-2058 . — PMID 15304389 .
  15. ↑ Hammer Q. , Rückert T. , Borst EM , Dunst J. , Haubner A. , Durek P. , Heinrich F. , Gasparoni G. , Babic M. , Tomic A. , Pietra G. , Nienen M. , Blau IW , Hofmann J. , Na IK , Prinz I. , Koenecke C. , Hemmati P. , Babel N. , Arnold R. , Walter J. , Thurley K. , Mashreghi MF , Messerle  Romagnani C.,M. (Engleză)  // Imunologia naturii. - 2018. - Mai ( vol. 19 , nr. 5 ). - P. 453-463 . - doi : 10.1038/s41590-018-0082-6 . — PMID 29632329 .
  16. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 68-69.
  17. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 66-67.
  18. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 67.
  19. ^ Kiessling R. , Klein E. , Pross H. , Wigzell H. „Natural” killer cells in the mouse. II. Celule citotoxice cu specificitate pentru celulele de leucemie Moloney de șoarece. Caracteristicile celulei criminale. (Engleză)  // Jurnalul European de Imunologie. - 1975. - Februarie ( vol. 5 , nr. 2 ). - P. 117-121 . - doi : 10.1002/eji.1830050209 . — PMID 1086218 .  
  20. ↑ Pross HF , Jondal M. Limfocite citotoxice de la donatori normali. Un marker funcțional al limfocitelor non-T umane.  (Engleză)  // Imunologie clinică și experimentală. - 1975. - August ( vol. 21 , nr. 2 ). - P. 226-235 . — PMID 810282 .
  21. ↑ Jondal M. , Pross H. Markeri de suprafață pe limfocite b și t umane. VI. Citotoxicitatea împotriva liniilor celulare ca marker funcțional pentru subpopulațiile de limfocite.  (Engleză)  // Jurnalul Internațional al Cancerului. - 1975. - 15 aprilie ( vol. 15 , nr. 4 ). - P. 596-605 . - doi : 10.1002/ijc.2910150409 . — PMID 806545 .
  22. ↑ Timonen T. , Saksela E. Izolarea celulelor NK umane prin centrifugare cu gradient de densitate.  (Engleză)  // Jurnalul de metode imunologice. - 1980. - Vol. 36 , nr. 3-4 . - P. 285-291 . - doi : 10.1016/0022-1759(80)90133-7 . — PMID 7430655 .

Literatură

  Accesați articolul Wikidata  Site-uri tematice
Dicționare și enciclopedii
În cataloagele bibliografice
 Sânge
hematopoieza
Componente
Biochimie
Boli
Vezi și: Hematologie , Oncohematologie
  Sistemul imunitar adaptiv al limfocitelor și complementul
limfoid
Antigene
  • epitop
    • Liniar
    • conformațional
  • Mimotop
Anticorpi
Imunitate și
toleranță
Imunogenetica
Limfocite
Substanțe