Tiazolidinedionele (glitazonele) sunt derivați 5-substituiți ai 1,3-tiazolidin-2,4-dionei. Multe tiazolidindione sunt utilizate ca agenți hipoglicemianți .
Începând cu anul 2006, două medicamente din clasa tiazolidindionei, pioglitazona și rosiglitazona , au fost înregistrate în Rusia [1] .
Tiazolidinedionele își exercită efectele prin reducerea rezistenței la insulină . Rosiglitazona și pioglitazona sunt disponibile pe piață . Troglitazona a fost prima din clasa sa, dar a fost retrasă pentru că a provocat disfuncție hepatică. Rosiglitazona are, de asemenea, reacții adverse grave, inclusiv deces. Medicamentele pot fi utilizate atât ca monoterapie, cât și în combinație cu alte medicamente.
Mecanism de acțiune. Tiazolidinedionele cresc sensibilitatea la insulină acționând asupra țesutului adipos, mușchilor și ficatului, unde cresc utilizarea glucozei și scad sinteza glucozei (1,2). Mecanismul de acțiune nu este pe deplin înțeles. Aceștia activează unul sau mai multe tipuri de receptori activați de proliferarea peroxizomilor ( PPAR ), care, la rândul lor, reglează expresia genelor (3) .
Eficienţă. Pioglitazona și rosiglitazona sunt la fel de eficiente sau puțin mai puțin eficiente decât alți agenți hipoglicemianți. Valoarea medie a hemoglobinei glicozilate la administrarea rosiglitazonei este redusă cu 1,2-1,5%, iar concentrația de lipoproteine cu densitate mare și joasă crește. Pe baza datelor, se poate presupune că terapia cu tiazolidindionă nu este inferioară terapiei cu metformină, dar din cauza costului ridicat și a prezenței efectelor secundare, aceste medicamente nu sunt utilizate pentru tratamentul inițial al diabetului.
Efectul tiazolidindionelor asupra sistemului cardiovascular. Medicamentele din acest grup pot avea activitate antiinflamatoare, antitrombotică și antiaterogenă, dar, în ciuda acestui fapt, datele care demonstrează o reducere a riscului de boli cardiovasculare nu sunt impresionante, iar numărul de efecte secundare este alarmant (4,5,6, 7). Rezultatele meta-analizelor indică necesitatea prudenței în utilizarea tiazolidindionelor și a rosiglitazonei în special, până când noi date confirmă sau resping datele privind cardiotoxicitatea. Mai mult, este necesar să se țină cont de posibilitatea dezvoltării insuficienței cardiace. În această situație, utilizarea rosiglitazonei nu este recomandată dacă pot fi utilizate medicamente mai sigure (metformină, medicamente sulfonilureice, insulină).
Lipidele. În timpul terapiei cu pioglitazonă, concentrația de lipide cu densitate scăzută rămâne neschimbată, iar în timpul terapiei cu rosiglitazonă, se observă o creștere a concentrației acestei fracțiuni lipidice cu o medie de 8-16%. (3)
Set de greutate. Toate tiazolidinedionele pot crește în greutate. Acest efect este dependent de doză și durată și poate fi semnificativ. o proporție semnificativă a creșterii în greutate se datorează retenției de lichide.(8) Creșterea în greutate se poate datora și creșterii proliferării adipocitelor. Retenție de apă și insuficiență cardiacă. Edemul periferic apare la 4-6% dintre pacienții care iau tiazolidindione (comparativ cu doar 1-2% în grupul placebo). Această acumulare de lichid poate duce la insuficiență cardiacă. Retenția de lichide se poate datora activării reabsorbției sodiului prin canalele epiteliale de sodiu, care sunt crescute prin stimularea PPAR-gamma.(9)
Sistemul musculo-scheletic. Există multe dovezi că tiazolidinedionele scad densitatea osoasă și cresc riscul de fractură, în special la femei.(10) Riscul absolut de fractură este scăzut, dar aceste medicamente nu trebuie utilizate la femeile cu densitate osoasă scăzută și un factor de risc pentru fractură. .
hepatotoxicitate. Deși rosiglitazona și pioglitazona nu au fost asociate cu hepatotoxicitate în studiile clinice care au inclus 5.000 de pacienți, 4 cazuri de hepatotoxicitate au fost raportate cu aceste tiazolidindione. Se recomandă să faceți teste ale stării funcționale a ficatului înainte de a începe terapia și să le repetați în mod regulat.
Eczemă. Terapia cu rosiglitazonă a fost asociată cu apariția eczemei.
Edem macular. Frecvența acestui efect secundar este necunoscută. Pacienții cu risc crescut de edem nu trebuie să primească tiazolidindione.
Cu una dintre tiazolidindione, rosiglitazona, clinicienii au asociat un risc crescut de complicații cardiovasculare și un risc crescut asociat de deces [2] .
Studiul clinic DREAM a arătat o reducere a riscului de a dezvolta diabet la pacienții cu toleranță redusă la glucoză și concentrații crescute de glucoză a jeun la pacienții care iau rosiglitazonă (11, vezi și 12). Acest studiu a arătat că dezvoltarea diabetului poate fi întârziată cu 1,5 ani, dar apoi riscul de dezvoltare crește și devine același ca în grupul placebo.
1) Efectele troglitazonei: un nou agent hipoglicemiant la pacienții cu NIDDM slab controlat de terapie dietetică. Iwamoto Y; Kosaka K; Kuzuya T; Akanuma Y; Shigeta Y; Kaneko T Diabetes Care 1996 Feb;19(2):151-6.
2) Îmbunătățirea toleranței la glucoză și a rezistenței la insulină la subiecții obezi tratați cu troglitazonă. Nolan JJ; Ludvik B; Beerdsen P; Joyce M; Olefsky JN Engl J Med 1994 Nov 3;331(18):1188-93.
3) Yki-Jarvinen, H. Terapia medicamentoasă: Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004; 351:1106.
4) Relația dintre reactivitatea vasculară și lipide la mexican-americanii cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu pioglitazonă. Wajcberg E; Sriwijitkamol A; MusiN; defronzo RA; Cersosimo EJ Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;92(4):1256-62. Epub 2007 23 ianuarie
5) Comparația dintre pioglitazonă și glimepiridă privind progresia aterosclerozei coronariene la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: studiul controlat randomizat PERISCOPE. Nissen SE; Nicholls SJ; Wolski K; Nesto R; Kupfer S; Perez A; Jure H; De Larochellière R; Staniloae CS; Mavromatis K; Saw J; Hub; Lincoff A.M.; Tuzcu EM JAMA. 2 apr 2008;299(13):1561-73. Epub 2008 31 martie.
6) Un studiu randomizat al efectelor rosiglitazonei și metforminei asupra inflamației și aterosclerozei subclinice la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Stocker DJ; Taylor AJ; Langley RW; Jezior MR; Vigersky RA Am Heart J. 2007 Mar;153(3):445.e1-6.
7) GlaxoSmithKline. Studiul nr. ZM2005/00181/01: Proiectul de modelare a evenimentelor cardiovasculare Avandia. (Accesat 7 iunie 2007, la http://ctr.gsk.co.uk/summary/Rosiglitazone/III_CVmodeling.pdf ).
8) Monoterapia cu troglitazonă îmbunătățește controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: un studiu randomizat, controlat. Grupul de studiu al troglitazonei. Fonseca VA; Valiquette TR; Huang S.M.; Ghazzi MN; Whitcomb RW J Clin Endocrinol Metab 1998 Sep;83(9):3169-76.
9) Tiazolidinedionele extind volumul lichidului corporal prin stimularea PPARgamma a absorbției renale de sare mediată de ENaC. Guan Y; Hao C; ChaDR; Rao R; LuW; Kohan D.E.; Magnuson M.A.; Redha R; Zhang Y; Breyer MD Nat Med 2005 Aug;11(8):861-866. Epub 2005 10 iulie.
10) TI - Consecințele scheletice ale terapiei cu tiazolidindionă. Gri A Osteoporos Int. 2008 Feb;19(2):129-37. Epub 2007 28 septembrie.
11) Efectul rosiglitazonei asupra frecvenței diabetului la pacienții cu toleranță redusă la glucoză sau glucoză a jeun afectată: un studiu controlat randomizat. Gerstein H.C.; Yusuf S; Bosch J; Pogue J; Sheridan P; Dinccag N; Hanefeld M; Hoogwerf B; Laakso M; Mohan V; Shaw J; Zinman B; Holman R Lancet. 23 septembrie 2006;368(9541):1096-105
12) Grupul de cercetare DPP. Prevenirea diabetului de tip 2 cu troglitazonă în programul de prevenire a diabetului. Diabet 2003; 52 Suppl 1:A58.