Mutageneza UV

Mutageneza ultravioletă se numește mutageneză cauzată de iradierea unei molecule de ADN cu lumină ultravioletă [1] .

După iradierea cu lumină ultravioletă , în molecula de ADN se formează fotoproduse . În cele mai multe cazuri, aceștia sunt dimeri de ciclobutan pirimidină sau (6-4)-aducti [1] [2] . Fotodimerii sunt de obicei îndepărtați în timpul reparării ADN-ului [2] [3] [4] . Dacă nu toți fotodimerii sunt îndepărtați, atunci sinteza ADN-ului este posibilă și pe un șablon care conține fotodimeri ca rezultat al replicării predispuse la erori sau SOS. Mutațiile apar de obicei la dimeri opuși în replicarea , repararea sau transcripția predispuse la erori sau SOS [2] [5] [6] [7] . O astfel de mutagenezăse numește țintă [7] [8] [9] [10] (de la cuvântul „țintă”). Uneori se formează mutații pe așa-numitele regiuni ADN intacte , adesea într-o zonă mică de dimeri - aceasta este mutageneza non-țintă [7] .

Atât dimerii de ciclobutan pirimidină, cât și (6-4)-aductii provoacă tot felul de mutații: substituții de baze (tranziții și transversii) și deplasări de cadre (deleții și inserții). Există și mutații complexe. Acestea sunt astfel de modificări ale ADN -ului atunci când una dintre secțiunile sale este înlocuită cu o secțiune de o lungime diferită și o compoziție de nucleotide diferită [11] . Nu toți fotodimerii duc la mutații. De obicei, doar 5-12% din numărul total de fotodimeri duce la mutații [12] . O astfel de deteriorare a moleculei de ADN care poate provoca mutații se numește leziuni ADN potențial mutagene sau potențiale mutații. [13]

Mutațiile se formează de-a lungul ADN-ului în mod neuniform - cele mai multe dintre ele sunt localizate în așa-numitele puncte fierbinți ale mutagenezei UV. Punctele fierbinți ale mutagenezei ultraviolete coincid cu fotodimerii formați din citozină și timină. În unele regiuni ADN, mutațiile nu apar deloc - acestea sunt puncte reci ale mutagenezei UV. [14] Mutațiile nu se formează întotdeauna imediat după expunerea la un mutagen. Uneori apar după zeci de cicluri de replicare. Acest fenomen se numește mutații întârziate. [15] Odată cu instabilitatea genomului , principalul motiv pentru formarea tumorilor maligne , numărul de mutații non-țintă și întârziate crește dramatic. [16]

Mecanisme de formare a mutațiilor în diferite modele de mutageneză ultravioletă

În cadrul modelului polimerazei general acceptat al mutagenezei ultraviolete, se crede că orice dimeri de ciclobutan pirimidină și 6-4 fotoaducti conduc la mutații de substituție a bazei țintă . Orice bază ADN duce la mutații de substituție a bazei non-țintă [17] . Mutațiile rezultă din formarea de perechi de baze ADN necomplementare din cauza erorilor sporadice ale ADN polimerazelor [18] [19] [20] .

În modelul polimerază-tautomer al mutagenezei ultraviolete, numai acei dimeri cis-sin ciclobutan pirimidină care au una sau ambele baze în anumite forme tautomere rare sunt considerați a conduce la mutații de substituție a bazei țintă . Mutațiile de substituție a bazelor non -țintă sunt cauzate de bazele ADN în anumite forme tautomerice rare dacă acestea sunt stabile în anumite condiții. Mutațiile apar ca urmare a formării perechilor de baze ADN complementare în timpul sintezei unei molecule de ADN care conține astfel de fotodaune folosind ADN polimeraze modificate sau specializate [21] .

Dacă dimerii de ciclobutan pirimidină conțin citozină metilată, atunci se presupune că unul dintre motivele formării mutațiilor de substituție a bazei este dezaminarea 5-metilcitozinei [22] , care poate provoca tranziții de la citozină la timină.

Note

1. ↑ 1 2 Auerbach Sh. Probleme de mutageneză. — M.: Mir, 1978. — 463 p.
2. ↑ 1 2 3 Tarasov V. A. Mecanisme moleculare de reparare și mutageneză. — M.: Nauka, 1982. — 226 p.
3. ↑ Friedberg EC, Walker GC, Siede W. Repararea ADN-ului și mutageneza. — Washington: ASM Press, DC, 1995.
4. ↑ Friedberg EC, Walker GC, Siede W., Wood RD, Schultz RA, Ellenberger T. Repararea ADN-ului și mutageneza. — partea 3. Washington: ASM Press. — 2006. Ed. a II-a.
5. ↑ Banerjee SK, Borden A., Christensen RB, LeClerc JE, Lawrence CW Replicarea dependentă de SOS dincolo de un singur dimer de ciclobutan TT trans-syn oferă un spectru diferit de mutație și o rată de eroare crescută în comparație cu replicarea dincolo de această leziune în celula neindusă // J .Bacteriol. - 1990. - 172. - P. 2105-2112.
6. ↑ Jonchyk P., Fijalkowska I., Ciesla Z. Supraproducția subunității ADN polimerazei III contracarează răspunsul SOS-mutagenic al Esthetician coli // Proc. Nat. Acad. sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. - 1988. - 85. - R. 2124-2127.
7. ↑ 1 2 3 Maor-Shoshani A., Reuven NB, Tomer G., Livneh Z. Replicarea foarte mutagenă prin ADN polimeraza V (UmuC) oferă o bază mecanică pentru mutageneza nețintă SOS // Proc. Natl. Acad. sci. SUA - 2000. - 97. - P. 565-570.
8. ↑ Lawrence CW, Banerjee SK, Borden A., LeClerc JE TT ciclobutan dimerii sunt mai degrabă greșit instructivi decât neinstructivi, leziuni mutagene // Mol. Gen. Genet. - 1990. - 222. - P. 166-169.
9. ↑ LeClerc JE, Borden A., Lawrence CW Fotoprodusul luminii ultraviolete timină-timină pirimidină-pirimidină (6-4) este extrem de mutagen și induce în mod specific tranzițiile 3’-timină-la-citozină în colica esteticiană // Proc. Nat. Acad. sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. - 1991. - 88. - P. 9685-9686.
10. ^ Taylor J.-S. , Garett DS, Brockie IR, Svoboda DL, Telser J. H RMN atribuirea și studiul temperaturii de topire a dimerului de timină cis-syn și trans-syn care conține duplexuri de d(CGTATTATGC) d(GCATAATACG) // biochimie. - 1990, - 29. - P.8858-8666.
11. ↑ Levine JG, Schaaper RM, De Marini DM Mutații complexe de deplasare a cadrelor mediate de plasmida pkm 101: Mecanismele mutaționale deduse spectre de mutații în Salmonella // Genetică. - 1994. - 136. - P. 731-746.
12. ↑ Lawrence CW, Banerjee SK, Borden A., LeClerc JE TT dimerii ciclobutanului sunt leziuni mutagene neinstructive, mai degrabă decât neinstructive // ​​Mol. și Gen. Genet. - 1990. - 222. - P. 166-169.
13. ↑ Dubinin N.P. Modificări potențiale ale ADN-ului și mutații. - Moscova: Nauka, 1978. - 246 p.
14. ↑ Parris CN, Levy DD, Jessee J., Seidman MM Efecte proximale și distale ale contextului secvenței asupra punctelor fierbinți mutaționale ultraviolete într-un vector navetă replicat în celulele xerodermei // J. Mol. Biol. - 1994. - 236. - P. 491-502.
15. ↑ Little JB, Gorgojo L., Vetrovs H. Apariția întârziată a mutațiilor letale și specifice ale genelor în celulele de mamifere iradiate // Int. J. Radiat. oncol. Biol. Fiz. - 1990. - 19. - P. 1425-1429.
16. ↑ Niwa O. Radiation induced dynamic mutations and transgenerational effects // J. Radiation Research. - 2006. - 47. - P. B25-B30.
17. ↑ Maor-Shoshani A., Reuven NB, Tomer G., Livneh Z. Replicarea foarte mutagenă prin ADN polimeraza V (UmuC) oferă o bază mecanică pentru mutageneza nețintă SOS // Proc. Natl. Acad. sci. SUA - 2000. - 97. - P. 565-570.
18. ↑ Bresler SE Teoria mutagenezei greșite // Mutat. Res. - 1975. - 29. - P. 467-472.
19. ↑ Pham P., Bertram J. G, O'Donnell M., Woodgate R., Goodman MF Un model pentru mutațiile vizate de leziune SOS în Escherichia coli // Nature. - 2001. - 408. - P. 366-370.
20. ↑ Taylor J.-S. O nouă perspectivă structurală și mecanică asupra regulii A și a comportamentului instruțional și non-instrucțional al fotoproduselor ADN și a altor leziuni // Mutație. Res. - 2002. -510. - P. 55-70.
21. ↑ Grebneva HA Unul dintre mecanismele de formare a mutațiilor de substituție țintite la replicarea SOS a ADN-ului dublu catenar care conține dimeri cis-syn ciclobutan timină // Environ. Mol. Mutagen. - 2006. -47. - P. 733-745.
22. ↑ Cannistraro VJ, Taylor JS Accelerația dezaminării 5-metilcitozinei în dimerii de ciclobutan de către G și implicațiile sale pentru punctele fierbinți de mutație C-to-T induse de UV // J. Mol. Biol. - 2009. - 392. - P. 1145-1157.