Hipofosfatazia

Hipofosfatazia (HPP )  este o boală congenitală rară (orfană), care pune viața în pericol, determinată genetic, manifestată prin încălcarea mineralizării oaselor scheletului și dinților, precum și prin complicații sistemice, inclusiv insuficiență respiratorie, convulsii, slăbiciune musculară. , dureri osoase si nefrocalcinoza.

Etiopatogenie

HPP este cauzată de mutațiile de inactivare ale genei fosfatazei alcaline nespecifice de țesut (TNAP), rezultând o scădere a activității TNAP.

În prezent, 267 de mutații diferite și 16 polimorfisme ale genei TNSALP sunt asociate cu GPP.

Moștenirea autozomal recesiv duce cel mai adesea la forme mai severe de HPF, în timp ce formele mai ușoare ale bolii apar atât în ​​modelele de moștenire autosomal dominantă, cât și autosomal recesiv .

Rolul fiziologic al TNAP în reglarea mineralizării osoase și dentare, precum și în metabolismul vitaminei B6, joacă un rol foarte important. Insuficiența fosfatazei alcaline duce la deteriorarea în diferite grade a tuturor organelor și țesuturilor. Activitatea sa scăzută duce la o creștere a concentrației extracelulare a trei substraturi fosforilate:

1. Pirofosfat anorganic (NPF), care duce la suprimarea mineralizării scheletice, provocând rahitism sau osteomalacie, în ciuda nivelurilor normale sau crescute de calciu și fosfat anorganic circulant;
2. Piridoxal - 5' - fosfat (PLF), - principala formă circulantă a vitaminei B6;
3. Fosfoetanolamină (PEA)

Clasificare

1. forma perinatala . Mortalitate de până la 100%. Debutul bolii are loc în uter sau la naștere. Se caracterizează prin: Dezvoltarea apneei, hipomineralizarea, deformarea oaselor tubulare, cazurile de naștere morta, dezvoltarea pintenilor osteocondrali, fracturi, osificarea redusă a epifizelor, imaginea cu raze X a „iluminării” metafizelor, convulsii, severă. deformarea pieptului;
2. Forma infantilă . Mortalitatea este de aproximativ 40%. Debutul bolii în perioada de până la 6 luni după naștere. Caracterizat prin: Suge lenta, hipercalcemie, hipercalciurie, hipotensiune arteriala, intarziere in dezvoltare, craniosinostoza, insuficienta pulmonara, nefrocalcinoza, fracturi osoase, crestere scazuta in greutate, pierderea prematura a dintilor de lapte, rahitism, scaderea mineralizarii osoase, convulsii;
3. forma juvenila . Mortalitatea nu este mare. Debutul bolii este de la 6 luni la 18 ani. Caracterizat prin: Deformări ale scheletului, slăbiciune musculară, densitate minerală osoasă scăzută, statură mică, vindecare slabă a fracturilor, fracturi recurente, întârziere în dezvoltare motorie, pierderea prematură a dinților, rahitism, dureri musculare și osoase cronice;
4. formă adultă . Debut la pacienții cu vârsta peste 18 ani. Are un prognostic bun pentru viață și deseori rămâne nediagnosticat. Principalele simptome sunt durerea cronică în oase și mușchi, pierderea dinților permanenți, creșterea anormală a dinților, osteoartropatie, osteomalacie, pseudofracturi , fracturi, pseudogută, condrocalcinoză ;
5. Unii autori disting o altă formă de HPP- Odontohipofosfatazie . Aceasta este cea mai puțin severă formă, care afectează dinții. Scheletul nu este deteriorat. Se caracterizează prin pierderea spontană a dinților de lapte cu rădăcini intacte sau carii severe, o creștere a camerelor pulpare și a canalelor radiculare. Apare ca urmare a absenței cimentului pe rădăcinile dinților.

Diagnostic

Severitatea bolii este cel mai adesea invers proporțională cu vârsta de debut a bolii, în cazurile cele mai severe, decesul survine in utero sau la scurt timp după naștere.

Principalul criteriu de diagnostic pentru HPP este un nivel scăzut de TNAP seric.

1. În cele mai multe cazuri, diagnosticul poate fi pus prin activitate scăzută a ALP seric în combinație cu caracteristici fizice și radiografice caracteristice HPP;
2. La evaluarea nivelului fosfatazei alcaline serice, este necesar să se țină cont de caracteristicile de vârstă și de gen;
3. Testarea genetică, deși furnizează date suplimentare despre tipul de moștenire la un anumit pacient, nu este necesară pentru diagnosticul HPF;

Rezultatele radiografiei și ale altor studii:

După cum s-a descris mai sus, radiografia la pacienții cu forme infantile și pediatrice de HPF demonstrează modificări tipice ale scheletului (cum ar fi rahitismul, mineralizarea afectată, pintenii lui Bowdler, craniosinostoza). Fracturile de stres metatarsian și pseudofracturile de femur indică debutul HFF la vârsta adultă. Mineralizarea osoasă eterogenă, deformările pacientului sau statura mică pot face DXA dificil de interpretat la copiii cu HFF; există algoritmi pentru corectarea rezultatelor DXA pentru a determina densitatea minerală osoasă la copiii prepubertali în funcție de înălțime și vârstă. Biopsia osoasă poate evidenția o creștere a volumului osteoidului și a conformității suprafeței osteoidei cu saturația patologică a osteoizilor nemineralizați, chiar și la pacienții fără evidență radiografică de HPP, ceea ce poate ajuta la stabilirea diagnosticului.

cercetare genetică

Determinarea mutațiilor în gena TNSALP nu este necesară pentru diagnosticul HPF. Cu toate acestea, această analiză a mutațiilor poate ajuta la stabilirea unui diagnostic la pacienții cu forme ușoare de HPP la care parametrii de laborator nu pot confirma diagnosticul. Testarea genetică poate ajuta la consilierea părinților copiilor bolnavi care trebuie informați despre posibilul tip de moștenire în cazul în care cuplul intenționează să aibă un alt copil.

Diagnostic diferentiat

Tratamente curente

În prezent, a fost dezvoltată terapia patogenetică a HPP. Asfotase Alpha ( Strensiq , denumire comercială) este o glicoproteină fosfatază alcalină Fc-deca-aspartat himerică recombinantă umană specifică țesutului. Medicamentul a fost înregistrat în Japonia în iulie 2015 și este în prezent înregistrat în Europa și Statele Unite.

1. În perioada toracică poate fi necesară ventilația mecanică sau alte metode de sprijin respirator;
2. Cu hipercalcemie, aportul de calciu, lichidele sunt limitate, se administrează diuretice de ansă și glucocorticoizi;
3. Dacă apar convulsii, poate fi necesară vitamina B6;
4. Chirurgia este uneori indicată pentru craniosinostoză;
5. Tratamentul standard al fracturilor la copiii cu HFF este de succes, dar perioada de stabilizare este mult mai lungă decât la pacienții sănătoși;
6. Pacienții adulți pot necesita fixarea rigidă a fracturilor;
7. Toți pacienții cu HFF, în special copiii, necesită îngrijire dentară specializată și observație, deoarece problemele dentare grave pot interfera cu vorbirea și alimentația;
8. Este important de reținut că utilizarea isfosfonaților în HPP nu este recomandată, deoarece aceste medicamente sunt analogi NPF menite să reducă metabolismul osos și să reducă activitatea ALP prin legarea Zn2+ și Mg2+;
9. Suplimentarea cu vitamina D și minerale ar trebui, de asemenea, evitată la pacienții cu HFF, cu excepția cazului în care există o deficiență clară, deoarece datele din tratamentele tradiționale pentru rahitism și osteomalacie pot exacerba hipercalciuria și hipercalcemia des întâlnite în formele severe de HFF. Cu toate acestea, nu este necesar să se restricționeze aportul de vitamina D sau expunerea la soare, deoarece există riscul de rahitism prin deficit de vitamina D ca comorbiditate în HFF.

Tratamente promițătoare

În prezent, a fost finalizată dezvoltarea Asfotase Alpha (`Srtensiq`)  , un medicament de terapie de substituție enzimatică pentru tratamentul HPP.

Conform studiilor preclinice la șoareci cu o genă ALP dublă knockout (Alpl-/-) pentru a simula forma infantilă de HPP, animalele tratate cu asfotază alfa (injecții zilnice s/c timp de 52 de zile) au prezentat o creștere normală, fără defecte ale scheletului, boli dentare si convulsii. Nivelul de calciu, NPF și PLF a rămas în limitele normale. Soarecii netratati au murit la o medie de 18,5 zile, suferind de leziuni severe ale scheletului. Șoarecii nou-născuți (Alpl-/-) injectați cu un vector lentiviral care exprimă forma osoasă a TNAP au arătat o reducere a frecvenței crizelor, o mineralizare osoasă îmbunătățită și o supraviețuire îmbunătățită. Whyte et al.38 au raportat în 2012 că tratamentul cu asfotază alfa la copiii cu HPP severă a îmbunătățit mineralizarea osoasă, a redus semnele radiografice ale rahitismului, a scăzut nivelurile de substraturi TNAP (NPF și PLP) și a îmbunătățit funcția fizică față de valoarea inițială. Tratamentul cu asfotază alfa a fost bine tolerat.

Actualul studiu clinic deschis de fază II (NCT00744042) a inclus pacienți cu vârsta sub 3 ani cu debutul primelor semne de HPF înainte de vârsta de 6 luni. Asfotaza alfa a fost administrată ca doză unică de încărcare intravenoasă (2 mg/kg) urmată de administrare s.c. (1 mg/kg de 3 ori pe săptămână) cu opțiunea de a crește doza la discreția medicului. Studiul a implicat 11 copii (7 fete, 4 băieți) în vârstă de 2 săptămâni. pana la 3 ani. Toți pacienții au avut o formă severă a bolii, cel mai adesea însoțită de o întârziere a dezvoltării fizice, fracturi, o întârziere semnificativă a dezvoltării motorii, pierderea dinților erupți și nefrocalcinoză. 10 pacienți au finalizat o perioadă de tratament de cel puțin 6 luni. 1 pacient a murit din cauza sepsisului netratat. 9 copii au continuat tratamentul în studiul de extensie în curs (NCT01205152).

Într-un studiu de extensie în curs de desfășurare (NCT01205152) , a existat o îmbunătățire radiografică semnificativă și susținută față de valoarea inițială încă de la 3 săptămâni. după începerea tratamentului cu asfotază alfa. Răspunsul radiografic la tratament în comparație cu valoarea inițială (îmbunătățire cu 2 puncte sau mai mult pe scara de 7 puncte a modificărilor radiografice generale [RGI-C]) a fost observat la 9 din 10 pacienți după 24 de săptămâni. și 8 din 9 după 48 de săptămâni. Îmbunătățirea scheletului a inclus îmbunătățirea mineralizării osoase, vindecarea fracturilor, reducerea deformărilor și rezoluția opacității radiografice și a sclerozei. Slăbirea craniosinostozei nu a fost observată. Reducerea patologiei scheletice a fost însoțită de o îmbunătățire semnificativă a funcției respiratorii, a abilităților motorii și a funcției cognitive. Este interesant de remarcat faptul că, dacă la momentul începerii studiului, 10 din 11 copii au avut nevoie de oxigen, atunci după 48 de săptămâni. după începerea studiului, 6 din 9 pacienți au putut să respire normal. Copiii cu miopatie evidentă au arătat o îmbunătățire rapidă a forței musculare la începutul studiului. Nivelurile de PLF și NPF au scăzut semnificativ în timpul tratamentului, ceea ce este în concordanță cu mecanismul de acțiune al medicamentului. Îmbunătățirile semnificative ale sănătății scheletice și ale funcției generale au continuat la participanții care au luat asfotază alfa ca parte a studiului extins. În timpul tratamentului cu asfotază alfa, nu au fost observate semne de calcifiere ectopică, hipocalcemie sau progresie a nefrocalcinozei. Cel mai frecvent eveniment advers legat de tratament a fost eritemul ușor și tranzitoriu la locul injectării. Trei evenimente adverse grave (un caz fiecare de sindrom de detresă respiratorie, craniosinostoză, hipoacuzie conductivă) au fost considerate ca fiind posibil legate de utilizarea asfotazei alfa. Nu au existat probleme speciale cu siguranța medicamentului în timpul tratamentului. Apariția autoanticorpilor la asfotaza alfa în timpul studiului a fost observată la 4 pacienți; cu toate acestea, titrul de anticorpi a fost scăzut și în decurs de 48 de săptămâni. tratament, nu au existat semne de rezistență la terapie.

Rezultatele intermediare preliminare din studiul clinic actual (NCT01176266) sunt în concordanță cu observațiile de mai sus. În special, copiii sub 5 ani care au prezentat simptome înainte de vârsta de 6 luni (n = 15) au prezentat o îmbunătățire semnificativă a mineralizării scheletice după 24 de săptămâni. comparativ cu valoarea inițială, precum și starea respiratorie îmbunătățită. Tratamentul cu asfotază alfa a fost bine tolerat.

Un studiu clinic suplimentar de fază II (NCT00952484) a examinat efectele asfotazei alfa la copii cu vârsta cuprinsă între 5-12 ani cu plăci de creștere deschise la includere (n = 13). Asfotaza alfa a fost administrată s.c. de 3 ori pe săptămână (2 sau 3 mg/kg); tratamentul a fost deschis. Rezultatele preliminare au arătat că, în comparație cu controalele istorice egale în funcție de vârstă ale pacienților cu HPF, pacienții tratați cu asfotază alfa au prezentat semne radiografice de mineralizare scheletică îmbunătățită față de valoarea inițială, îmbunătățiri funcționale (îmbunătățire semnificativă a forței musculare de 6 minute) și ameliorarea durerii. Nu au fost observate evenimente adverse grave, precum și cazuri de întrerupere a medicamentului. Reacțiile la locul injectării au fost frecvente (11 din 13 copii); eritemul a apărut cel mai frecvent la locul injectării. Nu au existat semne de calcifiere ectopică sau hipocalcemie.

Pacienții continuă tratamentul în cadrul studiului de extensie în curs (NCT01203826).

Într-un studiu suplimentar de fază II (NCT01163149), 18 persoane (6 adolescenți și 13 adulți) cu HPP au fost randomizați să primească injecții subcutanate cu asfotază alfa o dată pe zi la o doză de 0,3 (n = 7) sau 0,5 mg/kg/zi ( n = 6) sau netratate (n = 6).41 Vârsta medie a pacienților la momentul inițial a fost de 42 de ani (interval 14–68 de ani). Nivelul substraturilor fosfatazei alcaline (NPF și PLF) după 24 de săptămâni. tratamentul a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială la pacienții tratați cu asfotază alfa comparativ cu grupul de control. Participanții tratați cu asfotază alfa au arătat o îmbunătățire a distanței de mers pe jos de 6 minute, în timp ce grupul de control nu a arătat nicio îmbunătățire față de valoarea inițială. La 7 pacienţi, a fost observată o reacţie la locul injectării; niciunul dintre cazuri nu a dus la întreruperea medicamentului. Nu au fost observate evenimente adverse grave legate de tratament.

Concluzie

HPP  este o tulburare metabolică congenitală rară cauzată de mutații cu pierdere a funcției în gena care codifică TNAP .

Asfotase Alfa `Strensiq` este indicată pentru terapia de substituție enzimatică pe termen lung la pacienții cu hipofosfatazie cu debut în copilărie pentru a opri manifestările bolii din țesutul osos.

Studiul clinic al Asfotazei Alpha în studii extinse pe termen lung este în desfășurare.

Note

1. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.

Literatură

1. Whyte MP. Capitolul 22: Hipofosfatazia. În: Genetica Biologiei osoase și a bolilor scheletice. Elsevier; 2013.
2. Rockman-Greenberg C. Hipofosfatazia. Endocrinol pediatric Rev. 2013;10(Suppl 2):380-388.
3. Buchet R, Millan JL, Magne D. Multisystemic functions of alkaline phosphatases. Metode Mol Biol. 2013;1053:27-51.
4. Weiss MJ, Ray K, Henthorn PS, Lamb B, Kadesch T, Harris H. Structure of the human hever/bone/kidney alkaline phosphatase gene. J Biol Chem. 1988;263(24):12002-12010.
5. Henthorn PS, Raducha M, Fedde KN, Lafferty MA, Whyte MP. Diferite mutații missense la locusul genei fosfatazei alcaline nespecifice de țesut în formele autosomal recesiv moștenite de hipofosfatazie ușoară și severă. Proc Natl Acad Sci US A.z1992;89(20):9924-9928.
6. Whyte MP. Rolul fiziologic al fosfatazei alcaline explorat în hipofosfatazie. Ann NY Acad Sci. 2010;1192:190-200.