Receptorul muscarinic de acetilcolină (receptor colinergic sensibil la muscarină, receptorul m-colinergic ) aparține clasei de receptori serpentine care efectuează transmiterea semnalului prin proteinele G heterotrimerice .
Familia receptorilor muscarinici a fost descoperită pentru prima dată datorită capacității lor de a lega alcaloidul muscarin. Ele au fost descrise indirect la începutul secolului al XX-lea când se studiau efectele curarelor . Cercetările lor directe au început în anii 20-30 ai aceluiași secol, după ce compusul acetilcolină (ACh) a fost identificat ca un neurotransmițător care transmite un semnal nervos la joncțiunile neuromusculare . Pe baza efectelor asociate ale acetilcolinei și alcaloizilor naturali din plante , au fost identificate două clase generale de receptori de acetilcolină: muscarinici și nicotinici. Receptorii muscarinici sunt activați de muscarină și blocați de atropină , în timp ce receptorii nicotinici sunt activați de nicotină și blocați de curare ; de-a lungul timpului, un număr semnificativ de subtipuri au fost descoperite în ambele tipuri de receptori. În sinapsele neuromusculare sunt prezenți doar receptorii nicotinici. Receptorii muscarinici se găsesc în celulele musculare și ale glandei și, împreună cu receptorii nicotinici, în ganglionii nervoși și neuronii SNC .
Orice tip de receptor muscarinic constă dintr-o singură catenă polipeptidică lungă de 440-540 de resturi de aminoacizi, cu un capăt N-terminal extracelular și un capăt C-terminal intracelular. Analiza hidropatică a secvenței de aminoacizi a relevat șapte întinderi de 20-24 de reziduuri care formează structuri elicoidale care pătrund în membrana celulară a neuronului . Secvența de aminoacizi din aceste întinderi este foarte conservată (potrivire mai mare de 90%) în toate cele cinci tipuri de receptori muscarinici. Între al cincilea și al șaselea domeniu, care se întinde pe membrană, există o buclă intracelulară mare, care este foarte variabilă în compoziția și dimensiunea sa în diferite tipuri de receptori. Pe a treia buclă intracelulară, precum și pe capătul C-terminal al moleculei receptorului, există mai multe segmente succesive pe care are loc fosforilarea în timpul transmiterii unui impuls nervos. Reziduurile de cisteină , dintre care unul este situat lângă al treilea segment transmembranar, iar celălalt în mijlocul celei de-a doua bucle extracelulare, sunt conectate printr-o punte disulfurică.
Datorită analizei mutaționale, au fost identificate regiuni de pe molecula receptorului care sunt implicate în legarea ligandului și a proteinelor G. Acetilcolina se leagă de un loc care se află într-un pliu format din domenii transmembranare răsucite spiralat. Reziduul de aspartat din al treilea domeniu transmembranar participă la interacțiunea ionică cu azotul cuaternar al acetilcolinei, în timp ce secvențele de reziduuri de tirozină și treonină situate în segmentele transmembranare la aproximativ o treime din distanța de la suprafața membranei formează legături de hidrogen cu muscarina și derivații săi. . Conform rezultatelor studiilor farmacologice, locul de legare a antagonistului se suprapune cu locul de care se leagă acetilcolina, dar în plus atrage regiunile hidrofobe ale moleculei de proteină la receptor și membrana celulară înconjurătoare la compoziția sa. Receptorii muscarinici conțin, de asemenea, un situs (sau situsuri) prin care răspunsul receptorului este reglat de un număr mare de compuși, în special galamină , care reduce gradul de disociere a liganzilor colinergici. Locul de legare a halaminului include un al șaselea domeniu transmembranar, precum și o a treia buclă extracelulară.
Un număr mare de situsuri ale acestui receptor sunt implicate în interacțiunea cu proteinele G transmițătoare. Acest lucru este valabil mai ales pentru structurile celei de-a doua bucle intracelulare și segmentele N- și C-terminale ale celei de-a treia bucle intracelulare. Desensibilizarea receptorilor muscarinici, în mod semnificativ, determină fosforilarea reziduurilor de treonină la segmentul C-terminal al moleculei receptorului, precum și la mai multe locuri ale celei de-a treia bucle intracelulare.
Receptorii M-colinergici sunt localizați în membrana postsinaptică a celulelor organelor efectoare la terminațiile fibrelor colinergice (parasimpatice) postganglionare. În plus, sunt prezenți pe neuronii ganglionilor autonomi și în sistemul nervos central - în cortexul cerebral, formațiunea reticulară). S-a stabilit eterogenitatea receptorilor m-colinergici de localizare diferită, care se manifestă prin sensibilitatea lor inegală la substanțele farmacologice.
Se disting următoarele tipuri de receptori m-colinergici:
Receptorii muscarinici au fost inițial clasificați farmacologic în tipuri M1 și M2, pe baza diferențelor în sensibilitatea lor la pirenzepină , care s-a dovedit a fi un antagonist selectiv al receptorului M1. S-a demonstrat că stimularea receptorului M1 activează fosfolipaza C (PLC), ducând la eliberarea celui de-al doilea mesager inozitol 3-fosfat și la mobilizarea ulterioară a calciului intracelular. Activarea receptorului M2 suprimă activitatea adenilat-ciclazei , ceea ce duce la o scădere a nivelurilor intracelulare de cAMP.
Receptorii muscarinici pot fi împărțiți în subtipuri în funcție de capacitatea lor de a mobiliza calciul intracelular (m1,m3,m5) sau de a inhiba adenilat ciclaza (m2,m). Subtipurile m1, m3 și m5 activează fosfolipazele A2, C și D, tirozin kinaza și intrarea calciului. Subtipurile M2, M cresc, de asemenea, activitatea fosfolipazei A2. În transducția semnalului de la proteinele G receptorului b-adrenergic.
Receptorii muscarinici au o mare varietate de funcții fiziologice. În special, ei sunt prezenți în ganglionii autonomi și fibrele postganglionare care se extind de la acești ganglioni la organele țintă. Astfel, acești receptori sunt implicați în transmiterea și modularea unor astfel de efecte parasimpatice precum contracția mușchilor netezi , vasodilatația, scăderea ritmului cardiac și creșterea secrețiilor glandulare .
În SNC , fibrele colinergice , care includ interneuroni cu sinapse muscarinici, sunt localizate în cortexul cerebral, nucleii trunchiului cerebral , hipocamp , striat și, într-o măsură mai mică, în multe alte regiuni. Receptorii muscarinici centrali influenteaza reglarea somnului , atentiei, invatarii si memoriei . Caracteristicile funcționale mai puțin importante ale acestor receptori sunt participarea la reglarea mișcărilor membrelor, analgezia și reglarea temperaturii corpului.
Receptorii precum M2 și M4 pot apărea pe membranele presinaptice și reglează eliberarea neurotransmițătorilor la nivelul sinapselor ; dar în general receptorii muscarinici de tip M2 şi M4 sunt postsinaptici.
Receptorii de tip M1 sunt implicați în reglarea conducerii canalelor de potasiu și în suprimarea curenților de calciu lenți, independenți de tensiune. Receptorii de tip M2 sunt implicați în formarea bradicardiei , contracția mușchilor netezi ai stomacului, vezicii urinare și traheei . Receptorii de tip M3 afectează secreția de salivă , constricția pupilară și contracția vezicii biliare . Receptorii de tip M4 sunt implicați în reglarea unor aspecte ale activității locomotorii (inclusiv modularea efectelor dopaminei ).
Receptorii muscarinici sunt capabili să modifice activitatea celulelor pe care sunt localizați printr-un număr mare de căi de semnalizare. Activarea căilor biochimice de transmitere a impulsului nervos are loc în funcție de natura și cantitatea subtipului receptorului, moleculele efectoare, precum și protein kinazele care sunt exprimate într-un țesut dat și posibilitatea de influență reciprocă între diferitele lanțuri de transmisie a semnalului nervos. Fosfolipaza C eliberează al doilea mesager, diacilglicerol și inozitol trifosfat, cu fosfatidilinozitol. Diacilglicerolul activează protein kinaza C, în timp ce inozitol trifosfatul eliberează Ca 2+ din rezervoarele intracelulare. Numărul pereche de subtipuri de receptor inhibă adenizat-ciclaza, implicând proteinele G ale subtipului Gі în acest proces.