GPCR

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită pe 14 decembrie 2020; verificările necesită 9 modificări .

Receptorii cuplați cu proteina G , GPCR , cunoscuți și ca receptori cu șapte helix sau receptori serpentină [1] , constituie o familie mare de receptori transmembranari .  GPCR-urile acționează ca activatori ai căilor de transducție a semnalului intracelular , conducând în cele din urmă la un răspuns celular. Receptorii acestei familii se găsesc numai în celulele eucariote : în drojdii , plante , coanoflagelați [2] și animale . Liganzii agoniști endogeni care se leagă și activează acești receptori includ hormoni , neurotransmițători , substanțe fotosensibile, odorante , feromoni și variază în dimensiune de la molecule și peptide mici la proteine. Încălcarea funcției GPCR duce la apariția multor boli diferite, iar receptorii înșiși sunt ținta a până la 40% din medicamentele fabricate [3] . Mărimea exactă a superfamiliei GPCR nu este cunoscută, dar aproape 800 de gene umane diferite (sau aproximativ 4% din întregul genom care codifică proteine) au fost prezise din secvențierea genomului [4] . În ciuda numeroaselor scheme, s-a propus împărțirea superfamiliei în trei clase principale (a, b și c).

Clasificare

Familia GPCR este împărțită în 6 clase pe baza omologiei secvenței de aminoacizi și a asemănării funcționale [5] [6] [7] [8] :

Clasa A este de departe cea mai mare, deci este împărțită în continuare în 19 subclase (A1-A19). Reprezintă aproximativ 85% din genele GPCR . Se crede că mai mult de jumătate dintre receptorii din această clasă codifică receptorii olfactivi, în timp ce restul de 15% codifică receptorii compuși endogeni [9] . În plus, recent a fost propus un sistem alternativ de clasificare (GRAFS) [4] .

Genomul uman codifică aproximativ 350 G receptori cuplati cu proteine ​​care leagă hormonii, factorii de creștere și alți liganzi endogeni. Funcția a aproximativ 150 de receptori găsiți în genomul uman rămâne neclară.

Rolul fiziologic

Receptorii cuplați cu proteina G sunt implicați într-o gamă largă de procese fiziologice. Aici sunt cateva exemple:

  1. viziune : Opsins utilizează o reacție de fotoizomerizare pentru a converti radiația electromagnetică în semnale celulare. Rhodopsin , de exemplu, folosește conversia 11-cis- retiniană în total-trans- retinină în acest scop;
  2. miros : receptorii epiteliali olfactivi leagă substanțele odoroase (receptorii olfactivi) și feromonii (receptorii vomeronazali);
  3. reglarea comportamentului și a dispoziției: Receptorii din creierul mamiferelor leagă mai mulți neurotransmițători diferiți , inclusiv serotonina , dopamina , acidul gamma-aminobutiric (GABA) și glutamatul ;
  4. reglarea activității sistemului imunitar și a inflamației : receptorii de chemokine leagă liganzii care realizează comunicarea intercelulară în sistemul imunitar; receptorii, cum ar fi receptorul de histamină , leagă mediatorii inflamatori și implică anumite tipuri de celule în procesul inflamator;
  5. Funcționarea sistemului nervos autonom: Atât sistemul nervos simpatic , cât și cel parasimpatic sunt reglați de receptorii cuplați cu proteinele G responsabili pentru multe funcții corporale automate, cum ar fi menținerea tensiunii arteriale , a ritmului cardiac și a proceselor digestive .

Structura receptorului

Familia receptorilor cuplati cu proteina G este o familie de proteine ​​membranare integrale care conțin șapte domenii care se întind pe membrană (helice transmembranare). Partea extracelulară este formată din bucle, care, printre alte reziduuri, conțin două reziduuri de cisteină foarte conservate care formează o legătură disulfurică , care stabilizează structura receptorului.

Modelele structurale timpurii ale GPCR s-au bazat pe unele asemănări ale acestora cu bacteriorhodopsin , pentru care structura a fost determinată atât de difracția de electroni ( PDB 2BRD , 1AT9 ) [10] [11] cât și de difracția de raze X ( 1AP9 ) [12] . În 2000, a fost obținută structura primului GPCR de mamifere, rodopsina bovină ( 1F88 ) [13] . S-a dovedit că, deși caracteristica principală - șapte elice transmembranare - este păstrată, aranjamentul lor relativ diferă semnificativ de cel din bacteriorhodopsin . În 2007, a fost obținută pentru prima dată structura GPCR uman, receptorul β2 - adrenergic ( 2R4R , 2R4S ) [14] ( 2RH1 ) [15] [16] . Structura acestui receptor s-a dovedit a fi foarte asemănătoare cu structura rodopsinei vizuale bovine în ceea ce privește aranjarea reciprocă a elicelor. Cu toate acestea, conformația celei de-a doua bucle extracelulare în aceste structuri diferă radical. Și din moment ce această buclă este un „capac” care închide site-ul de legare a ligandului de sus, diferențele în conformația sa subliniază dificultățile în construirea modelelor de receptori cuplați cu proteina G bazate doar pe structura rodopsinei vizuale.

În 2008, structura opsinei , purificată din rodopsina, a fost obținută cu o rezoluție de 2,5 angstromi .

Mecanism

Receptorii cuplați cu proteina G sunt activați de un semnal extern sub forma unui ligand. Acest lucru creează o schimbare conformațională a receptorului care provoacă activarea proteinei G. Efectul suplimentar depinde de tipul de proteină G.

Legarea ligandului

Familia GPCR include receptori senzoriali (responsivi, de exemplu, la molecule de lumină sau miros ); adenozină , bombesină , bradikinină , endotelină , acid y-aminobutiric ( GABA ), factor de creștere a hepatocitelor, melanocortine, neuropeptidă Y, peptide opioide, opsine , somatostatina , tahikinine și vasopresină ; amine biogene (cum ar fi dopamina , epinefrina , norepinefrina , histamina , glutamatul , glucagonul , acetilcolina și serotonina ); chemokine ; mediatori lipidici ai inflamației (de exemplu, prostaglandine , tromboxani, prostacicline, factor de activare a leucocitelor și leucotriene); și hormoni peptidici (de exemplu, calcitonina , anafilotoxina C5a , hormonul de stimulare a foliculului ( FSH ), gonadoliberină , neurokinina , tiroliberina și oxitocina ). Există și un GPCR, liganzi și stimuli pentru care nu au fost încă determinați, se numesc receptori orfani, sau receptori orfani (receptori orfani).

În timp ce în alte tipuri de receptori studiati, liganzii se leagă la exteriorul membranei, liganzii GPCR se leagă de obicei în domeniul transmembranar.

Modificări conformaționale

Transducția semnalului de către receptor prin membrană nu este încă pe deplin înțeleasă. Se știe că proteina G inactivă este asociată cu receptorul în starea sa inactivă. Odată ce ligandul este recunoscut, receptorul își schimbă conformația și astfel activează mecanic proteina G, care se disociază de receptor. Receptorul poate acum fie să activeze următoarea proteină G, fie să revină la starea sa inactivă. Deși acestea sunt reprezentări suprasimplificate, ele sunt suficiente pentru a descrie evenimentele principale.

Se crede că molecula receptoră există în echilibru conformațional între stările activă și inactivă [17] . Legarea unui ligand poate deplasa echilibrul spre starea activă [18] . Există trei tipuri de liganzi: agoniştii schimbă acest echilibru către starea activă; agonisti inversi  - spre starea inactiva; iar antagoniştii neutri nu afectează echilibrul. Cu toate acestea, în prezent nu se știe încă exact cum diferă stările active și inactive una de cealaltă.

Activarea proteinei G

Dacă receptorul în stare activă întâlnește proteina G, o poate activa. Proteinele G activate sunt asociate cu GTP .

Transmiterea ulterioară a semnalului depinde de tipul de proteină G. Enzima adenilat ciclaza este una dintre proteinele celulare care poate fi reglată de proteina G, și anume subunitatea sa activată G s . Activarea adenilat-ciclazei începe atunci când se leagă de o subunitate activată a proteinei G și se termină atunci când proteina G hidrolizează GTP și revine la starea legată de GDP , în care toate subunitățile sale sunt combinate într-o singură moleculă cu o structură cuaternară.

Regulamentul

Receptorii cuplați cu proteina G își pierd sensibilitatea după expunerea prelungită la liganzii lor. Există două forme de pierdere a sensibilității (desensibilizare): 1) omoloage, în care numărul de receptori activați este redus; și 2) heterolog, în care un receptor activat determină o reducere a numărului altor tipuri de receptori. Reacția cheie a unei astfel de reduceri a numărului de receptori este fosforilarea domeniului intracelular (sau, echivalent, citoplasmatic ) al receptorului de către protein kinaze .

Fosforilarea prin protein kinaze dependente de cAMP

Kinazele dependente de cAMP ( protein kinaza A ) sunt activate de un lanț de semnale de la proteina G (care a fost activată de receptor) prin adenilat ciclază și cAMP . Printr-un mecanism de feedback , aceste kinaze activate fosforilează receptorul. Cu cât receptorul rămâne activ mai mult, cu atât mai multe kinaze sunt activate, cu atât mai mulți receptori sunt fosforilați.

Fosforilarea prin kinaze GRK

Kinazele receptorului cuplat cu proteina G ( GRK kinaze ) sunt protein kinaze care fosforilează numai receptorii cuplati cu proteina G activi.

Fosforilarea receptorului poate avea următoarele consecințe:

  1. Translocare : Receptorul, împreună cu o parte din membrana care îl înconjoară, este dus în celulă, unde este defosforilat la valori acide în interiorul veziculelor medii [19] și returnat înapoi. Acest mecanism este utilizat pentru a regla expunerea pe termen lung la, de exemplu, hormoni, permițând revenirea sensibilității (resensibilizare) după ce aceasta a fost pierdută. În caz contrar, receptorul poate suferi clivaj lizozomal sau rămâne interiorizat, participând, așa cum era de așteptat, la inițierea semnalelor, a căror natură depinde de localizarea intracelulară a veziculei internalizate [20] .
  2. Legarea arestinei : receptorul fosforilat se poate lega de moleculele de arrestină , ceea ce îl va împiedica să se lege de (și să activeze) proteinele G, închizând eficient receptorul pentru o perioadă scurtă de timp. Acest mecanism este utilizat, de exemplu, în rodopsina celulelor retiniene pentru a compensa expunerea la lumină puternică.

Oligomerizarea receptorilor

Este în general acceptat că receptorii cuplați cu proteina G pot forma homo- și/sau heterodimeri și, eventual, structuri oligomerice mai complexe . Cercetările privind oligomerizarea GPCR-urilor sunt în curs de desfășurare.

Plante

Receptorul cuplat cu proteina G pentru fitohormon ( acidul abscisic ) este GCR2, care a fost identificat în Arabidopsis thaliana . Un alt receptor plauzibil este GCR1, dar un ligand pentru acesta nu a fost încă descoperit [21] .

Vezi și

Note

  1. ↑ Receptorii de adenozină: povestea marii înșelăciuni Arhivat 29 ianuarie 2021 la Wayback Machine // Articol în revista Nature #1 din 2020 . G. Kurakin. Versiune electronică pe " Elements.ru ".
  2. ↑ King N., Hittinger CT, Carroll SB Evoluția familiilor de proteine ​​de adeziune și semnalizare celulară cheie precedă originile animale  //  Science: journal. - 2003. - Vol. 301 , nr. 5631 . - P. 361-363 . - doi : 10.1126/science.1083853 . — PMID 12869759 .  (Engleză)
  3. ↑ Filmore, David. Este o lume GPCR  (neopr.)  // Modern Drug Discovery. - American Chemical Society, 2004. - T. 2004 , nr. noiembrie . - S. 24-28 . Arhivat din original pe 8 septembrie 2018.  (Engleză)
  4. ↑ 1 2 Bjarnadottir TK, Gloriam DE, Hellstrand SH, Kristiansson H., Fredriksson R., Schioth HB Repertoriu cuprinzător și analiză filogenetică a receptorilor cuplați cu proteina G la om și șoarece  // Genomics  :  journal. - Academic Press , 2006. - Vol. 88 , nr. 3 . - P. 263-273 . - doi : 10.1016/j.ygeno.2006.04.001 . — PMID 16753280 .  (Engleză)
  5. ↑ Attwood TK, Findlay JB Fingerprinting G-protein-coupled receptors  (neopr.)  // Protein Eng. - 1994. - T. 7 , nr. 2 . - S. 195-203 . doi : 10.1093 / protein/7.2.195 . — PMID 8170923 . Arhivat din original pe 12 octombrie 2007.  (Engleză)
  6. ↑ Kolakowski L.F. Jr. GCRDb: o bază de date a receptorilor cuplati cu proteine ​​​​G  (neopr.)  // Canalele receptorilor. - 1994. - T. 2 , nr 1 . - S. 1-7 . — PMID 8081729 .  (Engleză)
  7. ↑ Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Rosser EM, Pin JP, Davenport AP, Spedding M., Harmar AJ Uniunea Internațională de Farmacologie. XLVI. Lista receptorilor cuplati cu proteina G  //  Pharmacol Rev : jurnal. - 2005. - Vol. 57 , nr. 2 . - P. 279-288 . - doi : 10.1124/pr.57.2.5 . — PMID 15914470 .  (Engleză)
  8. ↑ InterPro Arhivat pe 21 februarie 2008 la Wayback Machine 
  9. ↑ Joost P., Methner A. Analiza filogenetică a 277 de receptori umani cuplați cu proteine ​​G ca instrument pentru predicția liganzilor receptorilor orfani   // Genome Biol : jurnal. - 2002. - Vol. 3 , nr. 11 . - P. cercetare0063.1-0063.16 . - doi : 10.1186/gb-2002-3-11-research0063 . — PMID 12429062 .  (Engleză)
  10. ↑ Grigorieff N., Ceska TA, Downing KH, Baldwin JM, Henderson R. Electron-crystallographic refinement of the structure of bacteriorhodopsin  //  J. Mol. Biol. : jurnal. - 1996. - Vol. 259 , nr. 3 . - P. 393-421 . - doi : 10.1006/jmbi.1996.0328 . — PMID 8676377 .  (Engleză)
  11. ↑ Kimura Y., Vassylyev DG, Miyazawa A., Kidera A., Matsushima M., Mitsuoka K., Murata K., Hirai T., Fujiyoshi Y. Surface of bacteriorhodopsin revelated by high-resolution electron crystallography  (engleză)  / / Natura: jurnal. - 1997. - Vol. 389 , nr. 6647 . - P. 206-211 . - doi : 10.1038/38323 . — PMID 9296502 .  (Engleză)
  12. ↑ Pebay-Peyroula E., Rummel G., Rosenbusch JP, Landau EM Structura cu raze X a bacteriorhodopsinei la 2,5 angstromi din microcristale crescute în faze cubice lipidice  (engleză)  // Science: journal. - 1997. - Vol. 277 , nr. 5332 . - P. 1676-1681 . - doi : 10.1126/science.277.5332.1676 . — PMID 9287223 .  (Engleză)
  13. ↑ Palczewski K., Kumasaka T., Hori T., Behnke CA, Motoshima H., Fox BA, Trong IL, Teller DC, Okada T., Stenkamp RE, Yamamoto M., Miyano M. Crystal structure of rhodopsin: AG protein receptor cuplat. (engleză)  // Știință: jurnal. - 2000. - Vol. 289 , nr. 5480 . - P. 739-745 . - doi : 10.1126/science.289.5480.739 . — PMID 10926528 .  (Engleză)
  14. ↑ Rasmussen SG, Choi HJ, Rosenbaum DM, Kobilka TS, Thian FS, Edwards PC, Burghammer M., Ratnala VR, Sanishvili R., Fischetti RF, Schertler GF, Weis WI, Kobilka BK Structura cristalină a β2 - adrenergicului uman G-protein-coupled receptor  (engleză)  // Nature : journal. - 2007. - Vol. 450 , nr. 7168 . - P. 383-387 . - doi : 10.1038/nature06325 . — PMID 17952055 .  (Engleză)
  15. ↑ Cherezov V., Rosenbaum DM, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Kuhn P., Weis WI, Kobilka BK, Stevens RC Structura cristalină de înaltă rezoluție a unei proteine ​​​​G β2-adrenergice umane proiectate -receptor cuplat  (engleză)  // Science : journal. - 2007. - Vol. 318 , nr. 5854 . - P. 1258-1265 . - doi : 10.1126/science.1150577 . — PMID 17962520 .  (Engleză)
  16. ↑ Rosenbaum DM, Cherezov V., Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Yao XJ, Weis WI, Stevens RC, Kobilka BK Ingineria GPCR oferă perspective structurale de înaltă rezoluție asupra funcției receptorilor β2 - adrenergici  ( engleză)  // Știință: jurnal. - 2007. - Vol. 318 , nr. 5854 . - P. 1266-1273 . - doi : 10.1126/science.1150609 . — PMID 17962519 .  (Engleză)
  17. ↑ Rubenstein, Lester A. și Lanzara, Richard G. Activarea receptorilor cuplați cu proteina G implică modularea cisteinei a legării agonistului   // Journal of Molecular Structure (Theochem) : journal . - 1998. - Vol. 430 . - P. 57-71 . Arhivat din original pe 16 mai 2011.  (Engleză)
  18. ↑ http://www.bio-balance.com/ Arhivat 23 ianuarie 2009 la Wayback Machine 
  19. ↑ Krueger KM, Daaka Y., Pitcher JA, Lefkowitz RJ Rolul sechestrării în resensibilizarea receptorului cuplat cu proteina G. Reglarea defosforilării receptorului β 2 -adrenergic prin acidificare veziculară  (engleză)  // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1997. - Vol. 272 , nr. 1 . - P. 5-8 . doi : 10.1074 / jbc.272.1.5 . — PMID 8995214 .  (Engleză)
  20. ↑ Tan CM, Brady AE, Nickols HH, Wang Q., Limbird LE Membrane trafficking of G protein-coupled receptors   // Annu . Rev. Pharmacol. Toxicol.  : jurnal. - 2004. - Vol. 44 . - P. 559-609 . - doi : 10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121558 . — PMID 14744258 .  (Engleză)
  21. ↑ Liu X., Yue Y., Li B., Nie Y., Li W., Wu WH, Ma L. AG receptorul cuplat cu proteine ​​este un receptor al membranei plasmatice pentru hormonul vegetal acid abscisic  //  Science : journal. - 2007. - Vol. 315 , nr. 5819 . - P. 712-716 . - doi : 10.1126/science.1135882 . — PMID 17347412 .  (Engleză)

Literatură

  Accesați articolul Wikidata  Dicționare și enciclopedii