Reacția lui Mannich

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită la 3 octombrie 2017; verificările necesită 6 modificări .

Reacția Mannich este o metodă de aminometilare a compușilor carbonilici enolizabili cu formarea de compuși β-aminocarbonil - baze Mannich .

Reacția a fost descoperită în 1912 de Karl Mannich sub acțiunea formaldehidei și a aminelor secundare asupra cetonelor (inițial - antipirină ) [1] :

În prezent, reacția Mannich este utilizată pentru aminometilarea nu numai a compușilor carbonilici, ci și a diverșilor C-nucleofili - compuși nitro alifatici, acetilene, α-alchilpiridine, fenoli, compuși heterociclici bogați în electroni, în timp ce aminoalchilarea poate avea loc atât prin acțiunea un amestec de aldehidă neenolizabilă și o amină secundară și acțiunea sărurilor de iminiu .

Mecanism

În versiunea clasică, reacția Mannich este o condensare cu trei componente, în care participă o cetonă, formaldehidă și o amină secundară sau în condiții de cataliză acidă.

Interacțiunea formaldehidei și aminei duce la formarea unei sări de α-metilolamină, care desparte apa, formând o sare de dialchilmetilenimină, care este un electrofil puternic:

La rândul său, în condiții acide, enolizarea cetonei are loc cu formarea unui enol nucleofil:

după care ionul iminiu atacă centrul C-nucleofil al enolului pentru a forma o bază Mannich:

Modificări

Pe lângă un amestec de formaldehidă și o amină secundară, care formează o sare de iminiu, echivalenții lor sintetici sunt utilizați și pentru a efectua reacția Mannich, de exemplu, bis(dimetilamino)metan, care, atunci când este tratat cu acid trifluoracetic, formează dimetilmetilideniminiu. trifluoracetat de sare, care este un electrofil activ:

{\mathsf {(CH_{3})_{2}NCH_{2}N(CH_{3})_{2}+2CF_{3}COOH\rightarrow CH_{2}{\text{=} }N^{+}(CH_{3})_{2}\cdot CF_{3}COO^{-}+(CH_{3})_{2}NH_{2}^{+}\cdot CF_{ 3}COO^{-}}}

în mod similar, bis(dimetilamino)metanul este utilizat în combinație cu alți acizi (în special, acidul fosforic în diaminometilarea ferocenului [2] ).

Deoarece în versiunea clasică reacția Mannich are loc cu eliberarea de apă și, de regulă, în condiții acide, în unele cazuri, sărurile de iminiu pre-sintetizate sunt utilizate ca agent electrofil în reacție, de exemplu, sarea Eschenmoser disponibilă comercial. (iodură de dimetilmetilidenamoniu H2C \ u003d N + ( CH3 ) 2I- ) . Utilizarea unor astfel de săruri înlătură limitările variantei clasice a reacției Mannich și permite diaminometilarea să fie efectuată în condiții neacide și anhidre, de exemplu, în cazul esterilor enolici sililați formați in situ sau prin interacțiune cu compuși organolitici:

{\mathsf {BuLi+H_{2}C{\text{=}}N^{+}(CH_{3})_{2}I^{-}\rightarrow BuCH_{2}N(CH_ {3})_{2}+LiI}}

În plus față de compușii carbonilici, compușii nitro alifatici pot fi utilizați ca componente CH-acid în reacția Mannich :

{\mathsf {R_{2}CHNO_{2}+HCHO+HNR_{2}^{1}\rightarrow R_{2}C(NO_{2})CH_{2}NR_{2}^{1 }+H_{2}O}}

alchine :

{\mathsf {RC\equiv CH+HCHO+HNR_{2}^{1}\rightarrow RC\equiv CCH_{2}NR_{2}^{1}+H_{2}O))

și compuși aromatici bogați în electroni (de exemplu , fenoli , feroceni ) și heterociclici ; de exemplu, diaminometilarea indolului conform lui Mannich duce la formarea graminei alcaloidului :

O altă variantă a reacției Mannich, în care se folosește o combinație de aldehide aromatice și amine în loc de o combinație de formaldehidă cu amine alifatice primare, este aminobenzilarea fenolilor conform lui Betty [3] :

Când aminele secundare sunt înlocuite cu tioli , are loc o reacție asemănătoare reacției Mannich, conducând la formarea de sulfuri substituite, compuși aromatici și heterociclici bogați în electroni (β-naftol, indol) acționează ca componente CH în această modificare (β- naftol, indol ) [4] :

{\mathsf {R^{1}H+HCHO+R^{2}SH\rightarrow R^{1}CH_{2}SR^{2}+H_{2}O))

Aplicație sintetică

Produșii de reacție - bazele Mannich - sunt utilizați pe scară largă în sinteza organică.

Deci, metilarea bazelor Mannich cu scindarea suplimentară Hoffmann a sărurilor de amoniu cuaternar rezultate este o metodă pentru sinteza enonelor (compuși α-metilencarbonil):

{\mathsf {XC(O)CHRCH_{2}N(CH_{3})_{2}+CH_{3}I\rightarrow XC(O)CHRCH_{2}N^{+}(CH_{ 3})_{3}Eu^{-}}}

{\mathsf {XC(O)CHRCH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}I^{-}{\xrightarrow[{}]{B^{-}}} XC(O)CR{\text{=}}CH_{2}}}

Această abordare a fost folosită, în special, pentru a introduce fragmentul de metilen în poziția α în raport cu gruparea aldehidă în sinteza brevetoxinelor A [5] și B [6] .

Reacția Mannich este utilizată pe scară largă în sinteza compușilor heterociclici, inclusiv în sinteza biomimetică a compușilor naturali ca metodă de construire a unui schelet de carbon sau heterociclic. Astfel , sinteza Robinson a tropinonei din dialdehida succinică, acid aceton dicarboxilic și metilamină este o versiune modificată a reacției Mannich, în care sarea ciclică de iminiu formată din dialdehida succinică alchilează forma enol a acidului aceton dicarboxilic [7] :

Un alt exemplu este diferitele metode de anulare folosind reacția intramoleculară Mannich, de exemplu, sinteza miezului de pirolizidină [8] :

sau sinteza 1,2,3,4-tetrahidroizochinolinelor conform Pict-Spengler [9] :

Note

↑ Mannich, C.; W. Krosche. Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak und Antipyrin (germană) // Archiv der Pharmazie: magazin. - 1912. - Bd. 250 , Nr. 1 . - S. 647-667 . — ISSN 1521-4184 0365-6233, 1521-4184 . - doi : 10.1002/ardp.19122500151 .
↑ Daniel Lednicer și Charles R. Hauser . N,N-dimetilaminometilferocen metiodură. Sinteze organice, col. Vol. 5, p. 434 (1973); Vol. 40, p.31 (1960). Arhivat pe 20 octombrie 2012 la Wayback Machine
↑ M. Betti . β-Naftol fenilaminometan. Sinteze organice, col. Vol. 1, p. 381 (1941); Vol. 9, p.60 (1929). Arhivat pe 14 mai 2011 la Wayback Machine
↑ Poppelsdorf, F.; SJ Holt. Reacții ale tiolilor și tioeterilor. Partea I. Un analog al reacției Mannich care implică tioli, formaldehidă și compuși activi de metilen sau metilidin // Journal of the Chemical Society : jurnal. - Societatea de Chimie , 1954. - 1 ianuarie ( nr. 0 ). - P. 1124-1130 . — ISSN 0368-1769 . - doi : 10.1039/JR9540001124 .
↑ Crimmins, Michael T; J Lucas Zuccarello, J Michael Ellis, Patrick J McDougall, Pamela A Haile, Jonathan D Parrish, Kyle A Emmitte. Sinteza totală a brevetoxinei A (neopr.) // Litere organice. - 2009. - 15 ianuarie ( vol. 11 , nr. 2 ). - S. 489-492 . — ISSN 1523-7052 . - doi : 10.1021/ol802710u .
↑ Nicolaou, K.C.; FPJT Rutjes, EA Theodorakis, J. Tiebes, M. Sato, E. Untersteller. Sinteza totală a brevetoxinei B. 2. Finalizare // J. Am. Chim. soc. : jurnal. - 1995. - Vol. 117 , nr. 3 . - P. 1173-1174 . — ISSN 0002-7863 . doi : 10.1021 / ja00108a052 .
↑ Robinson, Robert. LXIII. O sinteză a tropinonei // Journal of the Chemical Society : jurnal. - Societatea de Chimie , 1917. - Vol. 111 . — P. 762 . — ISSN 0368-1645 . - doi : 10.1039/ct9171100762 .
↑ Paul M Dewick. Produse naturale medicinale. O abordare biosintetică. a doua editie. — Wiley, 2002. — p. 305.
↑ Whaley, W.M.; Govindachari, TR Sinteza Pictet-Spengler a tetrahidroizochinolinelor și compușilor înrudiți (engleză) // Org. Reacţiona. : jurnal. - 1951. - Vol. 6 . — P. 74 .

Dicționare și enciclopedii	Rusă mare in jurul lumii
În cataloagele bibliografice	GND : 4168833-8 J9U : 987007532337205171 LCCN : sh94002476