Activitatea agonistă internă

Activitate agonistă internă sau „ activitate intrinsecă ”, „ activitate agonistă ” ( activitate intrinsecă , activitate agonistă ) sau „ eficacitate receptor ” ( eficacitate receptor ), „ eficacitate în raport cu receptorul ” ( eficacitate la receptor ), numită pe scurt „ eficiență ” ” ( eficacitatea ) în contextul farmacologiei  este un termen care se referă la o măsură a capacității relative (în comparație cu un agonist endogen  - un ligand al acelorași receptori ) a unui complex al unui ligand (de exemplu, un medicament ) cu un receptor pentru a produce un răspuns fiziologic maxim .

Activitatea agonistă internă nu trebuie confundată cu constanta de disociere (afinitatea receptorului unei substanțe ), care este o măsură a capacității unui ligand de a se lega de ținta sa moleculară (în cazul nostru, un receptor celular). De asemenea, activitatea agonistului intern nu trebuie confundată cu EC50 , care este o măsură a potenței unei substanțe și este proporțională atât cu activitatea sa agonistă intrinsecă pentru un anumit subtip de receptor, cât și cu afinitatea sa pentru același subtip de receptor. Această utilizare a termenului „potență a receptorului”, „eficiență a receptorului” (sau pur și simplu „potență” în contextul farmacologiei) și termenul sinonim „activitate agonistă intrinsecă” au fost propuse pentru prima dată de Stevenson în 1956 [1] pentru a cuantifica o măsură dacă diferă agoniştii diferiţi de un agonist endogen fiziologic în capacitatea lor de a produce efectul fiziologic maxim chiar dacă ocupă acelaşi număr de receptori ca agonistul endogen (sau chiar ocupă toţi receptorii disponibili). Agoniştii foarte eficienţi sunt capabili să producă un efect fiziologic aproape de maxim (şi practic imposibil de distins de eficienţa unui agonist endogen, luat ca 100%) într-un anumit sistem de receptori, ocupând chiar un procent relativ mic din numărul total de receptori disponibili. în acest sistem. Astfel de agonişti sunt numiţi „agonişti completi” ( agonist complet ). Superagoniştii ( superagonişti ) sunt capabili să producă un efect fiziologic maxim care depăşeşte efectul fiziologic maxim al unui agonist endogen. Existența superagoniștilor este un caz rar observat în farmacologie, deoarece proteinele receptorului în cursul evoluției s- au „specializat” tocmai în cea mai eficientă interacțiune cu un agonist endogen, și nu cu substanțe exogene.

Agoniştii cu activitate agonistă intrinsecă mai mică (cu alte cuvinte, agonişti mai puţin eficienţi) sunt mai puţin eficienţi decât un agonist endogen în inducerea unui răspuns fiziologic maxim al sistemului receptor, mai puţin eficient (mai puţin probabil) pentru a stabiliza configuraţia spaţială a receptorului în zona activată. stat. Prin urmare, este posibil să nu poată induce un răspuns fiziologic maxim de aceeași amploare ca un agonist endogen (sau orice alt agonist mai eficient), chiar și la ocuparea completă de 100% a tuturor receptorilor disponibili, deoarece probabilitatea de transformare a unui receptor legat. la un astfel de agonist dintr-o configurație spațială inactivă în cea activă poate să nu fie suficient de mare pentru a provoca răspunsul fiziologic maxim posibil al acestui sistem receptor. Deoarece răspunsul fiziologic maxim observat într-un astfel de sistem poate fi mai mic decât maximul realizabil sub influența unui agonist endogen, cel puțin în sistemele biologice fără rezervă de receptor („receptori de rezervă”), unii agonişti cu activitate agonistă internă scăzută (cu eficiență semnificativ mai scăzută decât agonistul endogen) este denumit în mod obișnuit și definit ca „agoniști parțiali” sau „agoniști parțiali” ( agonist parțial ). [2]

Cu toate acestea, atunci când folosiți termenii „agonist complet” și „agonist parțial (sau parțial)” în practică, trebuie întotdeauna avut în vedere faptul că acești termeni sunt relativi și că nu există o linie clar definită între așa-numitul „complet”. " și așa-numiții agonişti "parțiali", iar clasificarea agoniştilor în total și parțial este destul de arbitrară. Chiar și mulți agoniști parțiali relativ slabi pot, într-un alt experiment sau cadru de referință (de exemplu, când un parametru diferit al răspunsului fiziologic la stimularea agonistă este măsurat în experiment) să arate și să se comporte ca agonişti completi sau aproape completi. De exemplu, acest lucru se poate întâmpla deoarece, odată cu o creștere a numărului total de receptori disponibili și a numărului lor suficient de mare (mai mare decât în ​​primul experiment, unde agonistul a fost considerat parțial), chiar și un număr relativ mic de receptori sunt activați la legarea la un un agonist parțial slab poate fi suficient pentru a provoca efectul fiziologic maxim al întregului sistem receptor în ansamblu, chiar dacă fiecare complex agonist-receptor individual, luat individual, prezintă o eficiență relativ scăzută în transmiterea semnalului și activarea căilor de semnalizare intracelulară .

Este important de înțeles că există de fapt relativ puțini agonişti completi adevărați (adică compuși cu activitate agonistă intrinsecă sau potență a receptorului exact egală cu 100% din potența agonistului endogen) și, de asemenea, relativ puțini antagoniști adevărați „silenți” sau „neutri”. (adică compuși cu activitate agonistă intrinsecă sau potență a receptorului exact zero). Mulţi compuşi consideraţi în mod obişnuit a fi „agonişti completi” ai anumitor receptori (cum ar fi DOI , DOB ) ar trebui, de fapt, să fie descrişi cu mai multă acurateţe ca fiind agonişti parţiali foarte puternici (adică activitate agonistă internă ridicată). În majoritatea sistemelor experimentale biochimice și fiziologice, un agonist parțial cu o eficiență (activitate agonistă intrinsecă) mai mare de ~ 80-90% (și uneori chiar o activitate mai mare de 70%) nu poate sau este practic imposibil de distins de un agonist complet adevărat ( cu o activitate agonistă internă egală cu 100 %). În mod similar, multe substanțe considerate în mod tradițional drept „antagoniste” (de exemplu, antagonistul receptorilor opioizi naloxona ), de fapt, la o examinare mai atentă, se dovedesc adesea fie agonişti parțiali cu eficacitate foarte scăzută (mai puțin de 10-20%, ceea ce face ca este imposibil să le distingem de medicamentele „tăcute”). ” sau antagoniști „neutri” în majoritatea sistemelor experimentale, unde un răspuns fiziologic mai mic de ~ 10-20% este foarte dificil de înregistrat și de distins de zero), sau se dovedesc a să fie „agonişti inversi” (compuşi cu activitate intrinsecă negativă sau eficienţă a receptorului, atunci nu doar „astupă linişte” receptorul, ci îl stabilizează într-o stare inactivă şi produc un efect fiziologic opus efectului agoniştilor).

Substanţele descrise în mod tradiţional ca "agonişti parţiali" tind în general să prezinte activitate agonistă intrinsecă în intervalul dintre aceste două apariţii (adică între 10-20% şi 70-90%).

Din punct de vedere tehnic, nu este posibil să se facă distincția între un „agonist invers” și un antagonist tăcut (neutru) în toate sistemele fiziologice experimentale, prin urmare, multe substanțe care anterior erau considerate antagoniste neutre, tăcute, sunt acum clasificate ca agonişti inversi cu clarificarea datelor. . În special, acestea sunt antihistaminice . De asemenea, nu în toate sistemele fiziologice experimentale este posibil să se facă distincția între un „agonist complet” (cu o eficiență egală cu 100%, sau chiar, așa cum sa menționat mai sus, un agonist parțial cu o activitate mare care depășește ~ 80-90%) și un „superagonist” (o substanță capabilă să producă un răspuns fiziologic mai puternic decât agonistul fiziologic). De fapt, majoritatea modelelor experimentale nu sunt concepute pentru a detecta „superagoniştii” (şi adesea nu sunt sau sunt slab adaptate pentru a detecta „agoniştii inversi”).

Un caz special al prezenței activității agoniste interne este așa-numita „activitate simpatomimetică intrinsecă” a multor β-blocante . Datorită prezenței activității simpatomimetice interne, acești beta-blocante provoacă mai puțin bronhospasm , bradicardie mai puțin pronunțată , în special un efect redus asupra ritmului cardiac în repaus (dar împiedicând stimularea excesivă în timpul efortului), dau mai puțină vasoconstricție periferică (sau chiar au proprietăți vasodilatatoare ), au un efect mai mic asupra toleranței la efort și metabolismul sunt mai puțin susceptibili de a provoca depresie în comparație cu β-blocantele care nu au activitate simpatomimetică intrinsecă (adică sunt „antagoniști neutri” ai receptorilor β-adrenergici). Cu toate acestea, ei sunt, de asemenea, mai puțin eficienți ca agenți antiaritmici și antianginosi și mai puțin eficienți în limitarea tahicardiei în timpul efortului fizic, excitației, anxietății , stresului , în comparație cu beta-blocante care nu au activitate simpatomimetică intrinsecă.

Note

1. ↑ Stephenson RP O modificare a teoriei receptorului  //  Br J Pharmacol Chemother : jurnal. - 1956. - Decembrie ( vol. 11 , nr. 4 ). - P. 379-393 . - doi : 10.1111/j.1476-5381.1956.tb00006.x . — PMID 13383117 .
2. ↑ Farmacologie in vitro: curbe concentrație-răspuns . Ghid de farmacologie Glaxo Wellcome . Consultat la 11 iulie 2009. Arhivat din original la 26 iulie 2019. (nedefinit)

Dicționare și enciclopedii	Britannica (online)