Sitagliptin

Sitagliptin este un medicament hipoglicemiant oral . Sitagliptin este, de asemenea, utilizat în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante (de exemplu metformină sau tiazolidinedione ) pentru a trata diabetul zaharat de tip 2 [2] . Se ia oral. De asemenea, este disponibil sub formă de comprimat unic sub formă de metformină/sitagliptin.

Efectele secundare frecvente includ dureri de cap, umflarea picioarelor și infecții ale tractului respirator superior. Reacțiile adverse grave pot include angioedem, zahăr din sânge scăzut, probleme cu rinichii, pancreatită și dureri articulare. Cu toate acestea, nu se știe dacă este sigur de utilizat în timpul sarcinii sau alăptării. Aparține clasei de inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) și funcționează prin creșterea producției de insulină și scăderea producției de glucagon de către pancreas.

Sitagliptin a fost dezvoltat și comercializat de Merck & Co. și aprobat pentru uz medical în Statele Unite în 2006.

Uz medical

Deoarece sitagliptin este un inhibitor al Dipeptidil Peptidazei 4 (DPP-4; cunoscut și sub numele de CD26) , un receptor transmembranar exprimat pe celulele T care are o funcție de co-stimulare asupra activării celulelor T, s-a propus ca sitagliptin să fie utilizat pentru a preveni apariția acută. GVHD (boala grefă contra gazdă) după transplantul de celule stem alogene . [3] [4]

Efecte secundare

Efectele adverse ale sitagliptinului sunt similare cu placebo , cu excepția greață ocazională, simptome de răceală și fotosensibilitate. Nu crește riscul de diaree. Nu există nicio diferență semnificativă în apariția hipoglicemiei între placebo și sitagliptin. Cei care iau sulfoniluree au un risc crescut de hipoglicemie .

Au existat raportări rare de cazuri de insuficiență renală și reacții de hipersensibilitate în Statele Unite, dar rolul cauzal al sitagliptinului nu a fost stabilit.

Au fost făcute mai multe raportări după punerea pe piață de pancreatită (unele fatale) la persoanele tratate cu sitagliptin și alți inhibitori ai DPP-4, iar prospectul din SUA conține un avertisment cu privire la acest efect, deși nu a fost încă o relație cauzală între sitagliptin și pancreatită . pe deplin stabilit. Un studiu cu șobolani de laborator, publicat în 2009, a concluzionat că unele dintre posibilele riscuri de pancreatită sau cancer pancreatic ar putea fi reduse atunci când sunt utilizate cu metformină. Cu toate acestea, în timp ce inhibitorii DPP-4 au arătat o creștere a acestor factori de risc, nu a fost raportată nicio creștere a cancerului pancreatic la persoanele care iau inhibitori DPP-4 din 2009 .

Informațiile de prescripție actualizate (august 2015) avertizează că s-au făcut numeroase raportări după punerea pe piață de reacții grave de hipersensibilitate la pacienții cărora li se administrează sitagliptin. Merc notează:

Au fost identificate reacții adverse suplimentare în timpul utilizării post-validate a JANUVIA în monoterapie și/sau în asociere cu alți agenți antihiperglicemici. Deoarece aceste reacții sunt raportate voluntar de la o populație de dimensiuni incerte, de obicei nu este posibil să se estimeze în mod fiabil frecvența lor sau să se stabilească o relație cauzală cu expunerea la medicamente. Reacții de hipersensibilitate incluzând anafilaxie, angioedem, erupții cutanate, urticarie, vasculită cutanată și boli exfoliative ale pielii, inclusiv sindromul Stevens-Johnson; niveluri crescute de enzime hepatice; pancreatită acută, inclusiv pancreatită hemoragică și necrozantă fatală și nefatală; deteriorarea funcției renale, inclusiv insuficiență renală acută (care necesită uneori dializă); artralgie severă și invalidantă; constipație; vărsături; Durere de cap; mialgie; durere la nivelul membrelor; durere de spate; mâncărime; pemfigoid.

În 2015, FDA a adăugat un nou avertisment și precauție cu privire la riscul de durere articulară „severă și invalidantă” pe etichetele tuturor medicamentelor inhibitoare de DPP-4. Pe lângă sitagliptin, alți inhibitori ai DPP-4, cum ar fi saxagliptin, linagliptin și alogliptin, trebuie să poarte noua etichetă de avertizare și precauție FDA.

Studiile de după punerea pe piață au identificat 88 de cazuri de pancreatită acută (inclusiv hemoragică și necrozantă) în timpul tratamentului cu sitagliptin [5] .

Acțiune farmacologică

Sitagliptin acționează pentru a inhiba competitiv enzima dipeptidil peptidaza 4 ( DPP-4 ). Această enzimă scindează incretinele GLP-1 și GIP, hormoni gastrointestinali eliberați ca răspuns la aportul alimentar. Prin prevenirea defalcării GLP-1 și GIP, acestea sunt capabile să crească secreția de insulină și să suprime eliberarea de glucagon de către celulele alfa pancreatice. Acest lucru duce la o creștere a nivelului de glucoză din sânge. Pe măsură ce nivelurile de glucoză din sânge se apropie de normal, cantitatea de insulină eliberată și suprimată de glucagon scade, ceea ce duce la prevenirea „depășirii” și a scăderii ulterioare a zahărului din sânge (hipoglicemie) observată cu alți agenți hipoglicemianți orali.

S-a demonstrat că sitagliptinul reduce HbA1c cu aproximativ 0,7% comparativ cu placebo. Este puțin mai puțin eficient decât metforminul atunci când este utilizat ca monoterapie. Nu provoacă creștere în greutate și are mai puțină hipoglicemie în comparație cu sulfonilureele. Sitagliptin este recomandat ca medicament de linia a doua (în combinație cu alte medicamente) după o combinație nereușită de dietă/exercitare și metformină.

Sitagliptin este un inhibitor foarte selectiv al dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) . Medicamentul diferă ca structură chimică și acțiune farmacologică de analogii peptidei asemănătoare glucagonului-1 (GLP-1) , insulină, derivați de sulfoniluree, biguanide , agoniști ai receptorilor activați de proliferarea peroxizomilor (PPAR-γ), inhibitori de alfa-glicozidază, analogi ai amilinei. . Prin inhibarea DPP-4, sitagliptinul crește concentrația a 2 hormoni cunoscuți din familia incretinelor: GLP-1 și peptida insulinotropă dependentă de glucoză (GIP). Hormonii familiei incretinelor sunt secretați în intestin în timpul zilei, nivelul lor crește ca răspuns la aportul alimentar. Incretinele fac parte din sistemul fiziologic intern pentru reglarea homeostaziei glucozei. La niveluri normale sau crescute de glucoză din sânge, hormonii familiei incretinelor contribuie la creșterea sintezei insulinei, precum și la secreția acesteia de către celulele β pancreatice datorită mecanismelor de semnalizare intracelulară asociate cu AMP ciclic.

GLP-1 contribuie, de asemenea, la suprimarea secreției crescute de glucagon de către celulele α pancreatice. O scădere a concentrației de glucagon pe fondul creșterii nivelului de insulină contribuie la o scădere a producției de glucoză de către ficat, ceea ce duce în cele din urmă la o scădere a glicemiei.

La concentrații scăzute de glucoză din sânge, efectele enumerate ale incretinelor asupra eliberării insulinei și o scădere a secreției de glucagon nu sunt observate. GLP-1 și GIP nu afectează eliberarea de glucagon ca răspuns la hipoglicemie. În condiții fiziologice, activitatea incretinelor este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid incretinele pentru a forma produși inactivi.

Sitagliptin previne hidroliza incretinelor de către enzima DPP-4, crescând astfel concentrațiile plasmatice ale formelor active ale GLP-1 și GIP. Prin creșterea nivelului de incretine, sitagliptinul crește eliberarea de insulină dependentă de glucoză și ajută la reducerea secreției de glucagon. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale secreției de insulină și glucagon duc la o scădere a nivelului de hemoglobină glicata HbA1C și la o scădere a concentrației de glucoză plasmatică, determinată pe stomacul gol și după un test de stres.

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, administrarea unei singure doze de sitagliptin duce la inhibarea activității enzimei DPP-4 timp de 24 de ore, ceea ce duce la o creștere a nivelului incretinelor GLP-1 și GIP circulante cu 2-3. de ori, o creștere a concentrațiilor plasmatice de insulină și C-peptidă, o scădere a concentrației de glucagon în plasma sanguină, o scădere a glicemiei a jeun, precum și o scădere a glicemiei după o încărcare de glucoză sau o încărcare alimentară.

Dozaj

În interior, indiferent de aportul alimentar, 100 mg 1 dată pe zi, atât în ​​monoterapie, cât și în asociere cu metformină sau tiazolidindionă. Dacă medicamentul este omis, este necesar să luați medicamentul imediat, de îndată ce pacientul își amintește. Nu luați o doză dublă.

Cu CC - 30-50 ml / min, creatinina plasmatică 1,7-3 mg / dl (la bărbați), 1,5-2,5 mg / dl (la femei), doza de medicament este redusă la 50 mg o dată pe zi.

Cu CC mai mică de 30 ml / min, creatinina plasmatică mai mare de 3 mg / dl (la bărbați) și mai mult de 2,5 mg / dl (la femei), precum și pentru pacienții în stadiul terminal al CRF care necesită hemodializă, doza este 25 mg 1 o dată pe zi (indiferent de momentul hemodializei).

Producerea medicamentului

Sitagliptin este produs sub numele de marcă Januvia de către Merck & Co. [6] .

Note

1. ↑ 12 Herman G.A .; Stevens C., Van Dyck K., Bergman A., Yi B., De Smet M., Snyder K., Hilliard D., Tanen M., Tanaka W., Wang AQ, Zeng W., Musson D., Winchell G., Davies MJ, Ramael S., Gottesdiener KM, Wagner JA Farmacocinetica și farmacodinamia sitagliptinului, un inhibitor al dipeptidil peptidazei IV, la subiecți sănătoși: rezultate din două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu doze orale unice  ( engleză)  // Clin Pharmacol Ther : jurnal. - 2005. - Decembrie ( vol. 78 , nr. 6 ). - P. 675-688 . - doi : 10.1016/j.clpt.2005.09.002 . — PMID 16338283 .
2. ↑ Serviciul Național de Prescriere. Sitagliptin pentru diabetul de tip 2 (link indisponibil) (august 2010). Preluat la 27 august 2010. Arhivat din original la 8 aprilie 2012. (nedefinit) 
3. ↑ Farag SS et al., (2021). Inhibarea dipeptidil-peptidazei 4 pentru profilaxia bolii acute de grefă versus gazdă. N Engl J Med; 384:11-19 doi : 10.1056/NEJMoa2027372
4. ↑ Farag, S.S., Srivastava, S., Messina-Graham, S., Schwartz, J., Robertson, MJ, Abonour, R., ... & Broxmeyer, H.E. (2013). Inhibarea DPP-4 in vivo pentru a îmbunătăți grefarea transplanturilor de sânge din cordonul ombilical la adulți cu afecțiuni maligne hematologice. Celulele stem și dezvoltare, 22(7), 1007-1015. PMID 23270493 PMC 3607909 doi : 10.1089/scd.2012.0636
5. ↑ Sitagliptin (comercializat ca Januvia și Janumet) Arhivat 3 septembrie 2011 la Wayback Machine , conform FDA
6. ↑ Januvia .  (nedefinit) (link indisponibil)

Link -uri

• http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/januvia.htm
• http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3764.htm

Dicționare și enciclopedii	Britannica (online)

A10