Sinteză stereoselectivă

Sinteza stereoselectivă ( sinteză chirală , sinteză asimetrică , sinteză enantioselectivă ) este o reacție chimică (sau succesiune de reacții) în timpul căreia se formează produse stereoizomerice ( enantiomeri sau diastereomeri ) în cantități inegale [1] . Metodologia sintezei stereoselective joacă un rol important în produse farmaceutice , deoarece diferiți enantiomeri și diastereomeri ai aceleiași molecule au adesea activități biologice diferite .

Concept

În general, o reacție chimică între doi compuși achirali are ca rezultat un produs racemic , adică un amestec de forme stereoizomerice în proporții egale. Pentru a forma preferenţial doar una dintre formele stereoizomerice, este necesară prezenţa unui factor de stereodirecţionare. Un astfel de factor, de regulă, este un anumit element chiral (de exemplu, un atom chiral), care nu participă direct la reacție, ci efectuează o inducție asimetrică , direcționând formarea unui nou stereocentru către formarea unuia sau altuia. stereoizomer, iar un astfel de element poate fi localizat atât în ​​substrat, cât și în reactant sau catalizator.

Caracteristici de eficiență

Eficiența selectivă a unei reacții asimetrice este derivată din valoarea excesului enantiomeric ( ing.  exces enantiomeric , ee ), dacă produșii rezultați sunt enantiomeri, sau excesul diastereoselectiv ( ing.  exces diastereomeric , de ), dacă sunt diastereomeri. Aceste valori se găsesc prin calcularea diferenței dintre numerele de stereoizomeri, împărțind în același timp la numărul lor total [2] . În cel mai bun caz, ee și de sunt egale cu 100% (în absența unuia dintre stereoizomeri). Pentru o reacție nestereoselectivă, ee și de sunt egale cu 0.

Abordări utilizate

Trei abordări principale sunt utilizate în sinteza stereoselectivă:

• utilizarea unui substrat chiral
• utilizarea unui reactiv auxiliar chiral
• utilizarea unui catalizator chiral

Uneori este recomandabil să combinați mai multe abordări pentru a obține cel mai bun rezultat.

Folosind un substrat chiral

Această abordare este cea mai simplă. Un substrat chiral este supus unor transformări chimice succesive sub acțiunea diverșilor reactivi achirali care păstrează chiralitatea compusului părinte în fiecare etapă, ceea ce duce în cele din urmă la un produs chiral. Ca substrat chiral, este convenabil să se utilizeze compuși care sunt în natură sub formă enantiomeric pură, cum ar fi aminoacizii sau zaharurile . Dezavantajul acestei abordări este alegerea limitată a reacțiilor chimice, deoarece unele dintre ele pot încălca chiralitatea substanțelor și, prin urmare, nu pot fi utilizate în sinteza stereoselectivă.

Deoarece stereocentrii sunt introduși în sistem împreună cu substratul și nu apar în cursul transformărilor chimice, nu este în întregime corect să atribuiți această abordare sintezei stereoselective.

Utilizarea de reactivi auxiliari chirali

Dacă substratului îi lipsește un atom chiral stereodirecționat, poate fi utilizat un reactiv auxiliar chiral , care formează un aduct cu substratul. În acest caz, substratul însuși devine chiral, iar procesele ulterioare cu participarea sa decurg enantioselectiv. La terminarea sintezei, reactivul auxiliar este îndepărtat. Dezavantajul acestei abordări este necesitatea a două etape suplimentare pentru introducerea și îndepărtarea reactivului auxiliar chiral. În plus, reactivul auxiliar în sine este utilizat într-o cantitate stoechiometrică, ceea ce poate crește semnificativ costul sintezei [3] .

Folosind un catalizator chiral

În această abordare, rolul de stereodirecționare este jucat de catalizator, care este utilizat în cantități mici și face posibilă obținerea unei cantități mari de produs enantiomeric pur (sau îmbogățit enantiomeric) [4] . Există mai multe tipuri de catalizatori chirali:

• complexe metalice cu liganzi chirali
• organocatalizatori chirali
• biocatalizatori
• acizi Lewis chirali .

Primele metode au fost dezvoltate de W. Knowles și R. Noyori . În 1968, Knowles a înlocuit liganzii achirali de trifenilfosfină din catalizatorul Wilkinson cu un ligand chiral de fosfină, producând primul catalizator chiral [5] . Această metodologie a fost dezvoltată prin enumerarea diverșilor liganzi de fosfină pentru a crește excesul enantiomeric și a fost aplicată în sinteza industrială a L-DOPA [6] .

În același an, Noyori a publicat rezultate privind ciclopropanarea enantioselectivă a stirenului în prezența unui catalizator chiral [7] .

Organocataliza implică utilizarea unor molecule organice mici (de exemplu derivați de prolină , imidazolidinonă) ca catalizatori chirali [8] [9] . Biocataliza folosește enzime naturale pentru a efectua transformări stereoselective.

Alternative

Există o altă abordare a sintezei stereoizomerilor individuali ai compușilor, care constă în divizarea racematului  - separarea produsului racemic rezultat în stereoizomeri individuali folosind diferite metode. Acest lucru poate fi util atunci când ambii enantiomeri sunt utilizați [10] .

Note

1. ↑ Cartea de aur IUPAC - sinteză stereoselectivă . Consultat la 3 februarie 2013. Arhivat din original pe 13 februarie 2013. (nedefinit)
2. ↑ Cartea de aur IUPAC - exces enentiomeric . Consultat la 3 februarie 2013. Arhivat din original pe 13 februarie 2013. (nedefinit)
3. ↑ Gnas Y., Glorius F. Chiral Auxiliaries - Principles and Recent Applications   // Synthesis . - 2006. - Nr. 12 . - P. 1899-1930 . - doi : 10.1055/s-2006-942399 .
4. ↑ Heitbaum M., Glorius F., Escher I. Asymmetric Heterogeneous Catalysis   // Angew . Chim. Int. Ed. - 2006. - Vol. 45 , nr. 29 . - P. 4732-4762 . - doi : 10.1002/anie.200504212 .
5. ↑ Knowles WS, Sabacky MJ Hidrogenarea asimetrică catalitică utilizând un complex de rodiu solubil, optic activ   // Chem . comun. (Londra). - 1968. - Nr. 22 . - P. 1445-1446 . - doi : 10.1039/C19680001445 .
6. ↑ Knowles WS Aplicarea catalizei organometalice la producția comercială de L-DOPA  //  J. Chem. Educ. - 1986. - Vol. 63 , nr. 3 . — P. 222 . doi : 10.1021 / ed063p222 .
7. ↑ Nozaki H., Takaya H., Moriuti S., Noyori R. Homogeneous Catalysis in the descomposition of diazo compounds by copper chelates : Asymmetric carbenoid reactions   // Tetrahedron . - 1968. - Vol. 24 , nr. 9 . — P. 3655–3669 . - doi : 10.1016/S0040-4020(01)91998-2 .
8. ↑ Lista B. Introducere: Organocataliza  //  Chim. Rev. - 2007. - Vol. 107 , nr. 12 . - P. 5413-5415 . - doi : 10.1021/cr078412e .
9. ↑ Dalko PI, Moisan L. In the Golden Age of Organocatalysis   // Angew . Chim. Int. Ed. - 2004. - Vol. 43 , nr. 39 . — P. 5138–5175 . - doi : 10.1002/anie.200400650 .
10. ↑ Potapov, 1988 , p. 47-71.

Literatură

• Potapov V. M. Stereochimie. - al 2-lea, revizuit. si suplimentare — M .: Chimie , 1988. — 464 p. — ISBN 5-7245-0376-X .
• Morrison, J., Mosher, G. Reacții organice asimetrice. — M .: Mir , 1973. — 509 p.