| Factorul de creștere a fibroblastelor | |
|---|---|
| Rezultatul analizei structurii cristaline a complexului fgf10-fgfr2b | |
| Identificatori | |
| Simbol | FGF |
| Pfam | PF00167 |
| Clanul Pfam | CL0066 |
| InterPro | IPR002348 |
| PROZITA | PDOC00220 |
| SCOP | 1bas |
| SUPERFAMILIE | 1bas |
| Structuri proteice disponibile | |
| Pfam | structurilor |
| PDB | RCSB PDB ; PDBe ; PDBj |
| PDBsum | Model 3D |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Factorii de creștere a fibroblastelor , sau FGF , aparțin unei familii de factori de creștere implicați în angiogeneză , vindecarea rănilor și dezvoltarea embrionară . Factorii de creștere a fibroblastelor sunt proteine care leagă heparina . Interacțiunile cu proteoglicanii de la suprafața celulară s-au dovedit a fi necesare pentru transducția semnalului factorilor de creștere a fibroblastilor. Factorii de creștere a fibroblastelor joacă un rol cheie în proliferarea și diferențierea unei game largi de celule și țesuturi.
La om, s-au găsit 22 de membri ai familiei FGF, toți molecule de semnalizare similare structural [1] [2] [3] :
Acest grup este cunoscut și ca „iFGF” [5]
Familia de receptori ai factorului de creștere a fibroblastelor de mamifere are patru membri: FGFR1, FGFR2, FGFR3 și FGFR4. FGFR-urile constau din trei tipuri de domenii de imunoglobuline extracelulare (D1-D3), un domeniu transmembranar monocatenar și un domeniu tirozin kinază intracelular . FGF-urile interacționează cu domeniile D2 și D3; interacțiunile cu D3 sunt în primul rând responsabile pentru legarea specifică a liganzilor. Comunicarea sulfatului de heparan se realizează prin domeniul D3. O scurtă porțiune de aminoacizi acizi localizați între domeniile D1 și D2 are funcții autoinhibitoare. Acest motiv „cutie acidă” interacționează cu sulfatul de heparan la locul de legare pentru a preveni activarea receptorului în absența factorilor de creștere a fibroblastelor.
Splicingul alternativ al ARNm are ca rezultat variantele „b” și „c” ale receptorilor factorului de creștere FGFR 1, 2 și 3. Prin acest mecanism, pe suprafața celulei pot fi exprimate șapte subtipuri diferite de receptori ai factorului de creștere. Fiecare receptor al factorului de creștere, FGFR, leagă de obicei mai multe FGF diferite. În mod similar, cel mai mare număr de FGF se poate lega la mai multe subtipuri diferite de FGFR. FGF1 este uneori considerat un „ligand universal”, deoarece este capabil să activeze toate cele șapte subtipuri diferite de FGFR. În contrast, FGF7 (factor de creștere a keratinocitelor, KGF) se leagă doar de FGFR2b (KGFR).
Complexul de semnalizare a suprafeței celulare se crede a fi un complex ternar format între doi liganzi FGF identici, două subunități FGFR și unul sau două lanțuri de sulfat de heparan.
Blocarea receptorului factorului de creștere a fibroblastelor de tip 1 ( anticorp monoclonal OM-RCA-01 ) sau a receptorului factorului de creștere a fibroblastelor de tip 2 ( RPT835 ) conduce la suprimarea proliferării celulelor canceroase.
Factorul de creștere a fibroblastelor a fost găsit de Armelin într-un extract din glanda pituitară în 1973 [10] și apoi a fost găsit și de Gospodarowicz și colab. în creierul de vacă. Au fost efectuate analize biologice, timp în care fibroblastele au început să crească rapid (primul raport a fost publicat în 1974) [11] .
Extractul a fost fracţionat în continuare utilizând pH acid şi alcalin şi au fost izolate două forme uşor diferite şi au fost denumite „factor de creştere a fibroblastelor acide” (FGF1) şi „factor de creştere a fibroblastelor de bază” (FGF2). Aceste proteine aveau un grad ridicat de similitudine în compoziția aminoacizilor, dar erau mitogeni diferiți. La om, FGF2 apare sub formă de patru izoforme, una cu greutate moleculară mică (LMW) și trei cu greutate moleculară mare (HMW) [12] . LMF este în primul rând citoplasmatic și funcționează într-o manieră autocrină, în timp ce HMF FGF2 este nuclear și exercită activitate printr-un mecanism intracrin.
La scurt timp după ce au fost izolate FGF1 și FGF2, au fost izolați încă câțiva factori de creștere care leagă heparina denumiți HBGF-1 și HBGF-2; Alături de aceștia, a fost identificat un al treilea grup de factori de creștere care provoacă proliferarea celulară într-un biotest care conține celule endoteliale ale unui vas de sânge. Acești factori de creștere se numesc ECGF1 și ECGF2. Aceste proteine s-au dovedit a fi identice cu factorii acizi și bazici de creștere a fibroblastelor descriși de Gospodarowicz.
Factorii de creștere a fibroblastelor sunt proteine multifuncționale cu o gamă largă de efecte; cel mai adesea sunt mitogeni, dar au si efecte reglatoare, structurale si endocrine. Celălalt nume al lor - factori de creștere „pluripotenți”, este asociat cu efectele lor eterogene asupra multor tipuri de celule [13] [14] . În ceea ce privește FGF, patru subtipuri de receptori pot fi activate de peste douăzeci de liganzi diferiți .
Funcțiile de dezvoltare ale FGF includ inducerea mezodermică, cefalizarea adecvată în timpul embriogenezei [6] , dezvoltarea membrelor, formarea neurulei [15] și dezvoltarea sistemului nervos și în țesuturile/sistemele mature, regenerarea țesuturilor, creșterea keratinocitelor și vindecarea rănilor.
Factorii de creștere a fibroblastelor sunt de o importanță deosebită pentru ontogeneza normală atât a vertebratelor , cât și a nevertebratelor , iar orice abatere de la normă în acțiunile lor duce la o serie de defecte de dezvoltare. [16] [17] [18] [19]
Una dintre funcțiile importante ale FGF1 și FGF2 este de a stimula creșterea celulelor endoteliale și de a le organiza într-o structură tubulară. Astfel, ele accelerează angiogeneza , creșterea de noi vase de sânge dintr-o vasculatură preexistentă. FGF1 și FGF2 sunt factori angiogeni mai puternici decât factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) sau factorul de creștere a trombocitelor (PDGF) [20] . Pe lângă stimularea creșterii vaselor de sânge, FGF-urile sunt actori importanți în procesul de vindecare a rănilor. FGF1 și FGF2 stimulează angiogeneza și creșterea fibroblastelor, care determină creșterea țesutului de granulație care umple cavitatea plăgii la începutul vindecării. FGF7 și FGF10 (cunoscute și ca factori de creștere a keratinocitelor KGF și, respectiv, KGF2) stimulează repararea pielii și mucoasei deteriorate prin stimularea proliferării, mișcării și diferențierii celulelor epiteliale.
În timpul dezvoltării sistemului nervos central, FGF joacă un rol important în neurogeneza , creșterea axonală și diferențiere. FGF-urile sunt, de asemenea, importante în protejarea creierului matur . Astfel, FGF-urile sunt un factor critic în supraviețuirea neuronilor atât în timpul dezvoltării embrionare, cât și în timpul maturității [21] . Neurogeneza la mamiferele adulte din hipocamp, de exemplu, depinde în mare măsură de FGF-2. În plus, FGF-1 și FGF-2 par a fi implicate în reglarea plasticității sinaptice și a proceselor responsabile de învățare și memorie, cel puțin în hipocamp [22] .
Majoritatea FGF-urilor sunt proteine secretate care leagă sulfatul de heparină și, prin urmare, se pot ancora la o matrice extracelulară care conține sulfat de heparină proteoglican. Acest lucru le permite să acționeze local ca factori paracrini. Cu toate acestea, proteinele din subfamilie FGF19 (care include FGF19, FGF21 și FGF23), care se leagă mai puțin puternic la sulfatul de heparină, pot fi implicate în semnalizarea endocrină prin acționarea asupra țesuturilor îndepărtate, cum ar fi intestinal, ficat, rinichi, adipos și oase. De exemplu, FGF19 este produs de celulele intestinale, dar acționează asupra celulelor hepatice care exprimă FGFR4 pentru a scădea activitatea genelor cheie implicate în sinteza acidului biliar); FGF23 este produs de oase, dar acționează asupra celulelor renale care exprimă FGFR1 pentru a regla sinteza vitaminei D, care la rândul său afectează homeostazia calciului [9] .
A fost determinată structura tridimensională a HBGF1; părea a fi similară ca structură cu interleukina 1-beta , ambele familii având aceeași structură dintr-o foaie beta cu 12 benzi ; straturile beta pliate sunt dispuse sub forma a trei lame identice în jurul axei centrale, în timp ce șase etaje formează un butoi beta paralel opus [23] [24] [25] . Plăcile beta sunt foarte conservatoare, iar structura cristalină este destul de asemănătoare în aceste regiuni. Buclele intermediare sunt mai puțin similare - bucla dintre straturile beta 6 și 7 este puțin mai lungă decât în interleukin1-beta.