Carcinogeneza chimică este un proces complex în mai multe etape de formare a tumorii care are loc în cazul expunerii prelungite la substanțe chimice - cancerigeni , care se bazează pe leziuni genetice și modificări epigenetice.
Carcinogenii chimici sunt responsabili de până la 80-90% din toate tumorile maligne umane.Deși procesul de carcinogeneză chimică este adesea împărțit în trei etape - inițiere, stimulare și progresie - numărul modificărilor genetice importante este necunoscut.
S-a dovedit că majoritatea agenților cancerigeni „puternici” (de exemplu, DMBA ) au atât proprietăți de inițiere, cât și de promotor, iar toți promotorii , cu rare excepții, nu prezintă activitate cancerigenă dacă sunt utilizați în doze mari și pentru o perioadă lungă de timp. Împărțirea în inițiatori și promotori într-o anumită măsură corespunde împărțirii agenților cancerigeni în genotoxici și negenotoxici [1] .
În 1775, dr. Percival Pott a realizat pentru prima dată că carcinogeneza chimică a fost baza pentru etiologia cancerului . El a descris cauzele cancerului de scrot la un număr de pacienți. Aproape toate erau curători de coșuri, ceea ce l-a determinat pe Pott să spună că contactul prelungit al pielii cu funingine ar putea duce la dezvoltarea cancerului.
Aproximativ un secol mai târziu, a fost găsită o incidență mare a cancerului de piele la lucrătorii germani care au fost expuși pe termen lung la gudronul de cărbune , principalul ingredient al funinginei. Mult mai târziu, s-a stabilit și s-a dovedit experimental că substanțele cancerigene conținute de gudron de cărbune și funingine sunt hidrocarburi aromatice policiclice (HAP).
În 1935, au fost efectuate numeroase experimente care demonstrează activitatea cancerigenă a unui număr de coloranți azoici. În 1937, în experimente pe câini, a fost posibil să se arate că aminele aromatice , și în special 2-naftilamina , sunt capabile să provoace tumori ale vezicii urinare. Incidenta mare a acestui neoplasm la muncitorii expusi anumitor coloranti a fost demonstrata inca din secolul al XIX-lea.
Compușii din această clasă interacționează cu componentele genomului celular , provocând mutații ADN . Mutațiile duc la o schimbare a proprietăților produselor genetice, care în cele din urmă provoacă creșterea nereglementată a descendenților acestor celule. Substanțele genotoxice pot fi împărțite în 2 grupe: cancerigeni cu acțiune directă și compuși care nu sunt cancerigeni în forma lor originală, dar sunt activați în celulă sub acțiunea enzimelor corespunzătoare - cancerigeni indirecti.
Carcinogenii cu acțiune directă sau agenții cancerigeni direcți sunt compuși chimici extrem de reactivi, cum ar fi lactonele , cloretilaminele , epoxizii (în special epoxibenzantracenul ). Ele sunt capabile să interacționeze direct cu structurile celulare și să provoace dezvoltarea tumorii . Acești compuși nu necesită transformări în organism pentru manifestarea efectului lor cancerigen [2] .
Gruparea electrofilă interacționează cu grupările încărcate negativ (nucleofile) ale moleculei de ADN , formând o legătură covalentă stabilă . Când este replicată , o nucleotidă care este asociată cu un reziduu cancerigen poate fi interpretată greșit de către ADN polimeraza , rezultând o mutație .
Carcinogenii indirecti sunt compuși nereactivi. Faptul că reziduurile acestor compuși sunt incluse în macromoleculele celulare i-a derutat pe cercetători până când, în 1956, soții Miller (J. și E. Miller) au sugerat că aceste substanțe suferă activare enzimatică în timpul metabolismului cu formarea de metaboliți electrofili foarte activi , capabili. de interacţiune cu grupările nucleofile ale ADN-ului .
Agentii cancerigeni indirecti includ:
Datorită activității lor chimice scăzute , aceste substanțe au proprietăți bioacumulative , se acumulează în mediu și, prin urmare, prezintă un mare pericol pentru oameni.
Carcinogenii negenotoxici includ compuși cu diferite structuri chimice și diferite mecanisme de acțiune: promotori ai carcinogenezei în două etape , pesticide , hormoni , materiale fibroase și alți compuși (de remarcat că atât pesticidele, cât și hormonii pot fi promotori ai carcinogenezei).
Promotorii provoacă proliferarea celulară , inhibă apoptoza , perturbă interacțiunea dintre celule ( adeziune celulară ).
Pentru prima dată, interacțiunea covalentă a agenților cancerigeni chimici cu proteinele țesuturilor țintă a fost observată la mijlocul secolului al XX-lea. Cel mai vechi raport despre reacția acizilor nucleici cu agenți de alchilare in vivo a apărut în 1957.
Unul dintre cei mai frecventi agenți cancerigeni, mulți dintre ei sunt destul de puternici. Ele fac parte din aer, apa, polueaza foarte mult mediul, au proprietati de bioacumulare . Compuși precum benz[a]antracenul , benzpirenul și ovalena au, de asemenea, proprietăți mutagene și teratogene . Aproape toate sursele de HAP artificiale se bazează pe procese termice asociate cu arderea și prelucrarea materiilor prime organice: produse petroliere , cărbune , lemn , gunoi, alimente, tutun etc.
Substanțele care au 4-7 inele benzenice topite au cea mai mare carcinogenitate. În structura hidrocarburilor aromatice policiclice se disting zone care conferă compusului activitate cancerigenă: așa-numitele „regiuni de golf” și „regiuni de fiord”.
Carcinogeneza și mutageneza cauzate de HAP Teoria golfuluiTeoria „regiunii golfului” sugerează că, dacă diolepoxizii HAP sunt localizați pe inelele benzenice de colț și grupul epoxidic face parte din „regiunea golfului” a unui HAP cancerigen, atunci aceștia trebuie să aibă o activitate biologică foarte mare. Teoria a fost propusă pentru prima dată în 1980.
În ultimii ani, s-a confirmat că teoria „regiunii golfului” este foarte convenabilă pentru prezicerea structurilor agenților carcinogeni terminali ai diferitelor HAP [3] .
Formarea aductilor cu ADNSa demonstrat prin analiza spectrală de fluorescență că ADN-ul modificat cu benzo(a) piren conține 1-105-106 baze . Sinteza chimică a agenților cancerigeni finali dintr-un număr de HAP a fost efectuată , în special, dihidrodiolepoxizii din regiunea golfului de benzo (a) piren și benzo (a) antracen .
Multe amine și amide aromatice sunt produse pe scară largă în industria coloranților și sunt utilizate în diverse industrii și în viața de zi cu zi. De aceea este nevoie urgent de studiul posibilei lor cancerigene [4] . Carcinogenitatea aminelor aromatice (cauza cancerului de vezică urinară la lucrătorii implicați în producția de coloranți) a fost stabilită pentru prima dată la sfârșitul secolului trecut în Germania [4] .
Acest grup include următorii compuși:
Acum s-a dovedit că nu toate aminele aromatice sunt cancerigene. Formarea metaboliților cancerigeni ai aminelor aromatice are loc numai la o anumită poziție a grupării amino din inelul aromatic, de exemplu, 2-naftilamina (2-HA) este unul dintre cei mai puternici agenți cancerigeni pentru corpul uman, în timp ce 1-naftilamina are nicio activitate cancerigenă [5] .
Efectul cancerigen al aminelor aromaticeAminele aromatice aparțin categoriei agenților cancerigeni care au efect de resorbție [4] .
În ceea ce privește pericolul pentru sănătatea umană, această categorie de substanțe chimice iese în prim-plan, alături de omniprezentele hidrocarburi aromatice policiclice . În prezent sunt cunoscute peste 100 de nitrozamine cancerigene.
Alături de toxicitate și carcinogenitate, acești agenți sunt, de asemenea, teratogene [6] și mutageni și pot afecta semnificativ sinteza ADN , ARN și proteine . Încercările de a explica aceste efecte biologice și biochimice s-au concentrat pe mecanismele și produsele de descompunere a acestora și reacția lor ulterioară cu componentele celulare, în special macromolecule . Ca și în cazul tuturor celorlalți cancerigeni chimici , aceste efecte sunt mediate de reacții electrofile cu constituenții celulari [7] și, pe această bază, compușii N-nitrozoși pot fi împărțiți în grupele II: cei care produc electrofili în timpul descompunerii spontane (de exemplu, nitrozamide) și cele care sunt mai stabile din punct de vedere chimic și necesită activare metabolică pentru a iniția scindarea (ca în cazul nitrozaminelor ).
Cele mai studiate sunt reacțiile de alchilare ale compușilor nitrozo cu centri nucleofili din macromoleculele celulare, în principal cu acizi nucleici . Are loc și alchilarea proteinelor. Sunt cunoscute date că grăsimile pot fi, de asemenea, alchilate . Reacțiile altele decât alchilare au primit relativ puțină atenție, dar reacțiile de carbomoilare și altele sunt posibile în unele cazuri.
Mulți compuși N-nitrozo sunt la fel de mutageni, pe atât de cancerigeni . Derivații amidici instabili din punct de vedere chimic , în special N-metil-N'-nitro-N-nigrosoguanidina, sunt mutageni foarte eficienți în toate sistemele comune de testare microbiană, dar nitrozaminele mai stabile din punct de vedere chimic nu sunt. Aceste fapte pot fi explicate prin opinia larg răspândită că compușii nitrozo nu sunt activi biologic în sine, ci își produc efectul prin intermediari reactivi chimic. Acestea din urmă se pot forma atât cu ajutorul enzimelor, cât și fără ele.
Metabolismul
compușilor nitrozo Compușii
nitrozo stabili din punct de vedere chimic sunt degradați în organism rapid după administrare, metabolismul având loc în principal (deși nu exclusiv) în ficat . Enzimele asociate cu schimbul de compuși N-nitrozo au aceleași caracteristici ca și grupele binecunoscute de enzime ( hidroxilaze microzomale ) care sunt responsabile pentru schimbul majorității compușilor străini organismului. Aceste reacții reduc toxicitatea substanțelor și sunt astfel benefice. Dar uneori, ca și în cazul nitrozaminelor, se întâmplă invers, și anume: produsele de scindare sunt mai toxice și/sau cancerigene decât compușii de bază.
Unele metale, în special cromul , beriliul , nichelul , cobaltul și cadmiul au carcinogenitate genotoxică. Gradul activității lor cancerigene și al organelor țintă sunt determinate în mare măsură de solubilitatea în fluidele tisulare și de căile de excreție din organism [1] . Această proprietate este deosebit de pronunțată la cromul hexavalent . Diferența de activitate cancerigenă este determinată de biodisponibilitatea derivaților metalici: cei mai potențial compuși activi conțin ioni metalici cancerigeni care pot pătrunde cu ușurință în celule și pot reacționa cu o moleculă de ADN .
Un alt tip de carcinogeneză este asociat cu expunerea organismului la silicați naturali și sintetici. Ele diferă în structura rețelei cristaline, conținutul de ioni metalici, dar prezența oxizilor de siliciu este obișnuită. Substanțele cu structură fibroasă au proprietăți cancerigene.