Oncogeneza (din altă greacă όγκος - greutate, încărcare, și alte grecești γένεσις - origine, dezvoltare) sau carcinogeneza este un proces fiziopatologic complex de debut și dezvoltare a unei tumori [1] .
Studiul procesului de oncogeneză este un moment cheie atât pentru înțelegerea naturii tumorilor, cât și pentru căutarea unor metode noi și eficiente de tratare a bolilor oncologice . Oncogeneza este un proces complex în mai multe etape, o reorganizare profundă a celulelor normale ale corpului . Dintre toate teoriile de oncogeneză propuse până acum, teoria mutației merită cea mai mare atenție. Conform acestei teorii, tumorile sunt boli genetice, al căror substrat patogenetic este deteriorarea materialului genetic al celulei ( mutații punctuale , aberații cromozomiale etc.). Deteriorarea unor regiuni specifice de ADN duce la o perturbare a mecanismelor de control asupra proliferării și diferențierii celulare și, în cele din urmă, la apariția unei tumori [2] .
Aparatul genetic al celulelor are un sistem complex de control al diviziunii, creșterii și diferențierii celulare . Au fost studiate două sisteme de reglementare care au un efect cardinal asupra procesului de proliferare celulară .
Protooncogenele sunt un grup de gene celulare normale care au un efect stimulator asupra proceselor de diviziune celulară prin produși specifici ai expresiei lor. Transformarea unei proto-oncogene într-o oncogenă (o genă care determină proprietățile tumorale ale celulelor) este unul dintre mecanismele de apariție a celulelor tumorale . Acest lucru poate apărea ca urmare a unei mutații a unei proto-oncogene cu o modificare a structurii unui produs specific de exprimare a genei sau o creștere a nivelului de expresie al unei proto-oncogene atunci când secvența sa reglatoare este mutată (mutație punctuală) sau când o genă este transferată într-o regiune transcrisă activ a cromozomului (aberații cromozomiale). În prezent, a fost studiată activitatea carcinogenă a proto-oncogenelor din grupa ras (HRAS, KRAS2). În diferite boli oncologice se înregistrează o creștere semnificativă a activității acestor gene (cancer pancreatic, cancer de vezică urinară etc.).
Funcțiile genelor supresoare sunt opuse celor ale proto-oncogenelor. Genele supresoare au un efect inhibitor asupra proceselor de diviziune celulară și de ieșire din diferențiere . S-a dovedit că într-o serie de cazuri, inactivarea genelor supresoare cu dispariția efectului lor antagonist asupra proto-oncogenelor duce la dezvoltarea anumitor boli oncologice. Astfel, pierderea unei regiuni cromozomiale care conține gene supresoare duce la dezvoltarea unor boli precum retinoblastomul , tumora Wilms etc.
Astfel, sistemul de proto-oncogene și gene supresoare formează un mecanism complex pentru controlul ratei de diviziune, creștere și diferențiere celulară. Încălcări ale acestui mecanism sunt posibile atât sub influența factorilor de mediu, cât și în legătură cu instabilitatea genomică - o teorie propusă de Christoph Lingaur și Bert Vogelstein. Peter Duesberg de la Universitatea din California din Berkeley susține că aneuploidia (o modificare a numărului de cromozomi sau pierderea regiunilor acestora), care este un factor de instabilitate crescută a genomului , poate fi cauza transformării tumorii unei celule .
Potrivit unor oameni de știință, o altă cauză a tumorilor ar putea fi un defect congenital sau dobândit în sistemele de reparare a ADN-ului celular . În celulele sănătoase, procesul de replicare (dublare) ADN-ului decurge cu mare acuratețe datorită funcționării unui sistem special de corectare a erorilor post-replicare. În genomul uman , au fost studiate cel puțin 6 gene implicate în repararea ADN-ului. Deteriorarea acestor gene atrage după sine o disfuncție a întregului sistem de reparare și, în consecință, o creștere semnificativă a nivelului erorilor post-replicare, adică a mutațiilor ( Lawrence A. Loeb ).
În prezent, sunt cunoscuți un număr mare de factori care contribuie la dezvoltarea oncogenezei:
Substanțe de natură aromatică (hidrocarburi aromatice policiclice și heterociclice, amine aromatice, benzen), dioxine , unele metale și compușii lor organici și anorganici ( cadmiu , beriliu , nichel , compuși ai cromului hexavalent precum dicromatul de potasiu ), compușii arsenicului , unele materiale plastice. proprietăți cancerigene pronunțate datorită capacității lor de a reacționa cu ADN-ul celular, perturbând structura acesteia (activitate mutagenă). Substanțele cancerigene se găsesc în cantități mari în produsele de ardere a combustibilului pentru automobile și aviație, în gudronul de tutun. La contactul prelungit al corpului uman cu aceste substanțe, pot apărea boli precum cancerul pulmonar, cancerul de colon etc.. Sunt cunoscuți și agenții cancerigeni chimici endogeni (derivați aromatici ai aminoacidului triptofan ) care provoacă tumori hormono-dependente ale organelor genitale. .
Radiațiile solare (în primul rând radiațiile ultraviolete ) și radiațiile ionizante au, de asemenea, o activitate mutagenă ridicată. Astfel, după accidentul de la centrala nucleară de la Cernobîl , s -a înregistrat o creștere accentuată a incidenței cancerului tiroidian în rândul persoanelor care locuiesc în zona contaminată. Iritația mecanică sau termică prelungită a țesuturilor este, de asemenea, un factor de risc crescut pentru tumorile mucoasei și ale pielii (cancer al mucoasei bucale, cancer de piele, cancer esofag).
Activitatea carcinogenă a papilomavirusului uman este asociată cu dezvoltarea cancerului de col uterin [3] , virusul hepatitei B în dezvoltarea cancerului hepatic, HIV în dezvoltarea sarcomului Kaposi . Odată ajunși în corpul uman, virușii interacționează activ cu ADN-ul său, ceea ce în unele cazuri determină transformarea proto-oncogenelor proprii în oncogene. Genomul unor virusuri ( retrovirusuri ) conține oncogene foarte active care sunt activate după încorporarea ADN-ului viral în ADN-ul celulelor umane.
Au fost studiate peste 200 de boli ereditare caracterizate printr-un risc crescut de tumori de diverse localizari. Dezvoltarea unor tipuri de tumori este asociată cu un defect congenital în sistemul de reparare a ADN-ului ( xerodermie pigmentată ) [4] .
Substratul material al transformării tumorale a celulelor este diferitele tipuri de deteriorare a aparatului genetic al celulei (mutații somatice, aberații cromozomiale, recombinări), care provoacă transformarea proto-oncogenelor în oncogene sau măresc brusc nivelul de exprimare a acestora. Hiperexpresia oncogenelor celulare, care determină transformarea tumorii, poate avea loc și în cazul demetilării persistente a ADN-ului lor în absența oricărei leziuni asupra oncogenelor în sine. Consecința acestor modificări este apariția la un anumit nivel de cascade de semnal intracelular a unui semnal proliferativ neautorizat care provoacă diviziunea celulară necontrolată. Deteriorarea materialului genetic al celulei are loc sub influența factorilor cancerigeni externi și interni discutați mai sus. Efectul principal al unui factor carcinogen asupra unei celule se numește „ inițiere ” și constă în apariția unei modificări potențial transformatoare a oncogenelor celulare, precum și în oprirea neautorizată a genelor supresoare sau a genelor care provoacă apoptoza și activarea genelor care previn apoptoza. Cascadele de semnalizare intracelulară sunt aranjate în așa fel încât încălcarea doar a uneia dintre legăturile lor va provoca apoptoza celulară, și nu diviziunea sa necontrolată, prin urmare, carcinogeneza de succes necesită modificări în multe legături care imită la maximum efectul citokinelor și elimină posibilitatea moartea celulelor. Aceasta este prima etapă a carcinogenezei.
Cu toate acestea, pentru implementarea transformării tumorale a celulei - „ promovare ” - este necesară reexpunerea la celulă sau la un factor cancerigen (același care a provocat inițierea, sau altul), sau un factor care nu este un cancerigen, dar capabil să provoace activarea oncogenelor alterate - promotorul. De regulă, promotorii provoacă proliferarea celulară prin activarea cascadelor de semnalizare proliferativă, în primul rând protein kinaza C. Promovarea este a doua etapă a carcinogenezei. Formarea tumorilor datorită acțiunii retrovirusurilor oncogene care introduc o oncogenă activă în celulă este echivalentă cu implementarea primelor două etape ale carcinogenezei - în acest caz, inițierea a avut loc în alte celule ale altui organism, unde alterarea oncogene a fost capturată în genomul retrovirusului.
Apariția semnalelor neautorizate este, deși necesară, dar nu o condiție suficientă pentru formarea unei tumori. Creșterea tumorii devine posibilă numai după implementarea unei alte, a treia etapă a carcinogenezei - sustragerea celulelor transformate de la diferențierea ulterioară, care este de obicei cauzată de activitatea neautorizată a genelor unor microARN celulare. Acestea din urmă interferează cu funcționarea proteinelor responsabile de cursul specializării celulare; se știe că cel puțin 50% dintre tumori sunt asociate cu anumite leziuni în regiunile genomului care conțin gene miARN. Încetarea diferențierii este posibilă și din cauza lipsei de citokine necesare pentru tranziția celulelor în curs de maturizare la următoarea etapă de specializare (în acest caz, prezența unei citokine poate provoca normalizarea și diferențierea continuă a celulelor canceroase - un proces invers față de carcinogeneză. ). Maturarea celulelor transformate este suspendată și, ca urmare a proliferării continue și suprimării apoptozei, acestea se acumulează, formând o tumoare - o clonă de celule cu o serie de caracteristici care nu sunt caracteristice celulelor normale ale corpului. Astfel, în special, celulele tumorale sunt caracterizate printr-un nivel ridicat de aneuploidie și poliploidie , care este rezultatul instabilității genomului. Se observă, de asemenea, diverse tulburări ale mitozei . Celulele tumorale cu cel mai comun set de cromozomi formează o linie stem .
În timpul dezvoltării unei tumori, datorită instabilității sale genetice, are loc o schimbare frecventă a compoziției sale celulare și o schimbare a liniei stem.O astfel de strategie de creștere este de natură adaptativă, deoarece supraviețuiesc doar celulele cele mai adaptate. Membranele celulelor tumorale nu sunt capabile să răspundă la stimulii micromediului ( mediu intercelular , sânge , limfa ), ceea ce duce la o încălcare a caracteristicilor morfologice ale țesutului ( atipism celular și tisular ). Clona tumorală formată (linia stem) își sintetizează propriile citokine și urmează calea creșterii ratei de diviziune, prevenind epuizarea telomerilor, sustrăgând supravegherea imună a organismului și asigură aprovizionarea intensivă cu sânge. Aceasta este a patra, ultima etapă a carcinogenezei - progresia tumorii . Semnificația sa biologică constă în depășirea finală a obstacolelor din calea expansiunii tumorii. Progresia tumorii este spasmodică și depinde de apariția unei noi linii stem de celule tumorale. Creșterea în vasele de sânge și limfatice, celulele tumorale se răspândesc în tot corpul și, așezându-se în capilarele diferitelor organe, formează focare secundare (metastatice) de creștere a tumorii. [5] .
Există o opinie că potențialele celule tumorale se formează în mod constant în corpul uman. Cu toate acestea, datorită eterogenității lor antigenice, ele sunt rapid recunoscute și distruse de celulele sistemului imunitar . Astfel, funcționarea normală a sistemului imunitar este principalul factor de protecție naturală împotriva tumorilor. Acest fapt a fost dovedit de observațiile clinice ale pacienților cu un sistem imunitar slăbit, la care tumorile apar de zece ori mai des decât la persoanele cu un sistem imunitar care funcționează normal. Mecanismul imunitar de rezistență la tumori este mediat de un număr mare de celule specifice ( limfocite B și T , celule NK, monocite , leucocite polimorfonucleare ) și mecanisme umorale. În procesul de progresie a tumorii, celulele tumorale au un efect anti-imunitar pronunțat, ceea ce duce la o accelerare a creșterii tumorii și la apariția metastazelor . Trebuie să spun că la persoanele cu imunosupresie, dacă frecvența tumorilor crește, atunci specifice, rare în populația generală - sarcoame de tipuri rare, limfoame. Frecvența formelor clasice de cancer nu se modifică.
Se disting următoarele etape ale formării tumorii [6]
A doua etapă (formarea unei tumori benigne) poate fi absentă.
Cancerul in situ invadează membrana bazală. Celulele tumorale distrug și înlocuiesc epiteliul preexistent. În viitor, celulele canceroase cresc în vasele limfatice și de sânge, urmate de transferul celulelor tumorale și formarea de metastaze.
Tumorile benigne (se caracterizează prin creștere neinvazivă lentă și absența metastazelor) practic nu afectează starea generală a pacientului și se manifestă doar prin simptome de compresie a organelor adiacente (din acest motiv, chiar și tumorile cerebrale benigne sunt mortale). ). Tumorile maligne , dimpotrivă, duc la o deteriorare progresivă a stării pacientului, o stare de epuizare generală și înfrângerea diferitelor organe cu metastaze [7] .