Protrombinaza

Protrombinaza ( protrombinaza complexă în engleză  ) este un complex complex care constă din factorii de coagulare activați X și V , care se formează pe suprafața fosfolipidelor membranelor trombocitelor în prezența ionilor de calciu . [1] Catalizează conversia factorului II dintr-o formă inactivă ( protrombina ) într-o formă activă ( trombina ).

Formarea complexului de protrombinază

Formarea complexului de protrombinaza (protrombinaza) are loc pe suprafața trombocitelor . Factorii de coagulare activați X și V , ionii de calciu și fosfolipidele trombocite anionice sunt implicate în acest proces .

Fosfolipid trombocitar anionic (sin.: factor plachetar 3; tromboplastina trombocitară; factor fosfolipidic membranar) - situat pe suprafața interioară a membranei citoplasmatice a trombocitelor, poartă o sarcină negativă (de aceea se numește anionic ) [2] . Când peretele vasului este deteriorat, trombocitele sunt activate, iar fosfolipidul anionic plachetar se extinde la suprafața exterioară a membranei trombocitelor (aparent în timpul degranulării ).

După extinderea fosfolipidei anionice pe suprafața exterioară a trombocitelor, ionii de calciu intră în proces. Acesta din urmă, putând să formeze mai multe legături de coordonare, leagă între ele un fosfolipide trombocitar anionic și o protrombină. În secțiunea N-terminală a protrombinei există un aminoacid special  - γ-carboxiglutamat (un astfel de aminoacid se formează în paralel cu sinteza protrombinei în ficat în prezența vitaminei K ). γ-carboxiglutamatul are două grupări carboxil care se leagă de ionii de calciu, iar cei deja se leagă direct la o fosfolipide anionice încărcate negativ.

Există, de asemenea, un receptor specific pe membrana citoplasmatică , la care este conectat factorul de coagulare activat V. După ce factorul V se atașează de o trombocită, el însuși acționează ca un receptor de care se atașează factorul X. Aceasta, la rândul său, se leagă de fragmentul F-12 al protrombinei și taie molecula de protrombină în anumite locuri. [3]

Astfel, complexul de protrombinază este reprezentat de patru componente principale [1] :

• Fosfolipide plachetare anionice (tromboplastina trombocitară; factor trombocitar 3);
• ioni de calciu;
• Factor X activat (Stuart-Prower);
• Factorul V activat (Accelerin).

Funcționarea complexului de protrombinază

Acțiunea complexului de protrombinază este direcționată către protrombină (factorul II de coagulare). Molecula de protrombină este o glicoproteină cu un singur lanț cu o greutate moleculară de 72 kDa . Are o regiune N-terminală (grupare amino liberă) și o regiune C-terminală (grupare carboxil liberă). Regiunea N-terminală a moleculei conține γ-carboxiglutamat, cu ajutorul căruia protrombina este atașată la suprafața trombocitelor prin ionii de calciu. Protrombina este formată din două jumătăți: F-1 2 (nu va fi inclusă ulterior în compoziția trombinei) și pretrombina (formă baza viitoarei trombine).

După formarea protrombinazei, factorul X activat, care face parte din complexul de protrombinază, catalizează scindarea moleculei de protrombina la anumite situsuri (vezi Fig.). Ca rezultat, este eliberată trombina, care constă din două lanțuri polipeptidice (A și B) conectate printr-o legătură bisulfurică.

Cercetătorii au reușit să identifice în mod clar locurile din molecula de protrombină care sunt tăiate de factorul X. Există două dintre ele: un sit este situat după Arg 271 , iar celălalt după Arg 320 . [patru]

Inactivarea protrombinazei

Factorul de coagulare activat V (accelerina) acţionează ca un intermediar prin care factorul de coagulare X se ataşează de trombocite. Unul dintre principalele mecanisme de inactivare a complexului de protrombinază este direcționat către factorul de coagulare V. Faptul este că proteina C activată atacă factorul V și își taie molecula în următoarele locuri: Arg 306 , Arg 506 și Arg 679 . [5] . După distrugerea factorului V, complexul de protrombinază își pierde legătura ganglionară și se dezintegrează.

Unele ghiduri indică faptul că protrombinaza este inactivată de trombină [3] . Cu toate acestea, acest fenomen este mediat și de proteina C, deoarece trombina activează proteina C, care la rândul său inactivează protrombinaza însăși.

Rolul în boli

Deficiența oricăreia dintre componentele complexului de protrombinază poate duce la stări patologice . Cu toate acestea, astfel de condiții sunt extrem de rare. De exemplu, deficiența factorului V de coagulare, parahemofilia  , este o boală autozomal recesivă rară , cu o incidență de 1:1.000.000 [6] . Incidența deficienței factorului X este, de asemenea, de aproximativ 1:1.000.000 [7] .

În 1993, omul de știință suedez Bern Dahlback ( suedez . B. Dahlback ) a descris trombofilia familială , a cărei cauză era incapacitatea sângelui de a răspunde la proteina C deja activată. Un an mai târziu, în 1994, în orașul olandez Leiden , profesorul R. Bertina și colab., pentru a descifra patogeneza acestei trombofilii. S-a dovedit că în gena care codifică factorul V apare o mutație missense [8] G1691A (1691 de nucleotide, reprezentate în mod normal de guanină , vor fi înlocuite cu adenină ), ceea ce duce la înlocuirea aminoacidului din compoziția proaccelerinei R506Q. (în poziția 506, arginina se transformă în glutamina ). Ca urmare, punctul de aplicare al proteinei de inactivare C dispare și nu este capabilă să distrugă factorul V. Prin urmare, durata de viață a protrombinazei crește, se formează potențial mai multă trombină, iar acest din urmă fapt sugerează că riscul de tromboză venoasă crește. semnificativ. Această patologie a fost numită după orașul în care a fost posibilă descifrarea patogenezei bolii - „boala factorului V Leiden”. [9] Acest defect genetic este cea mai frecventă cauză a trombofiliei ereditare la rezidenții din țările europene. Factorul V Leiden apare la 3-5% din populația albă, dar există diferențe regionale semnificative. Deci, în Italia, mutația este rară, iar în Grecia, frecvența transportului ajunge la 15%. Mutația practic nu se găsește la africani, indieni, chinezi, japonezi, în unele zone din Groenlanda. [zece]

Medicamente care acționează asupra protrombinazei

Acest grup include medicamente care sunt capabile să acționeze asupra cel puțin uneia dintre componentele complexului de protrombinază și, prin urmare, să modifice funcția protrombinazei. Heparina nefracționată ( abreviar : UFH) are această capacitate, aceasta din urmă, cu ajutorul antitrombinei III, inactivează factorii activi de coagulare II și X.

Molecula de antitrombină conține centrii de arginină (la fel ca în fibrinogen și protrombină, care sunt afectați de factorii activi de coagulare II și respectiv X), de care sunt atașate trombina și factorul activ X. Acestea din urmă, care se leagă de antitrombina III, sunt îndepărtate din fluxul sanguin și nu mai participă la coagulare. UFH se atașează de situsurile de lizină ale antitrombinei III, ceea ce provoacă modificări conformaționale în aceasta din urmă și activitatea acesteia crește.

Dacă heparina nefracţionată este fracţionată, pot fi obţinute fracţii de heparină cu greutate moleculară mare şi heparină cu greutate moleculară mică (abreviar: LMWH). S-a dovedit că există cel puțin două diferențe fundamentale între ele:

1. Heparina cu greutate moleculară mare inhibă predominant factorul II, iar HBPM inhibă factorul X.
2. HBPM are o durată mai lungă de acțiune.

Recent, s-au obținut fracții foarte mici de heparină, de exemplu, medicamentul Fondaparinux , care este o pentozaharidă care, prin legarea de antitrombina III, inhibă doar factorul de coagulare X (HBPM, deși inhibă predominant factorul X, dar efectul asupra trombinei). nu este exclus) [9] .

Note

1. ↑ 1 2 Kozlovskaya L. V., Nikolaev A. Yu. Manual despre metodele de cercetare clinică de laborator. - Ed. a II-a. — M.: Medicină, 1984, 288 p., ill. (pagina 79)
2. ↑ Factorii de coagulare a trombocitelor și fibrinoliza . Consultat la 4 noiembrie 2011. Arhivat din original la 24 aprilie 2012. (nedefinit)
3. ↑ 1 2 Murray R., Grenner D., Meyes P., Rodwell W. Human Biochemistry: In 2 volumes. T. 2. Per. din engleză: -M.: Mir, 1993. - 415 p., ill. ISBN 5-03-001775-5 (pag. 326-327)
4. ↑ Krishnaswamy S. Specificitatea substratului condus de exosite și funcția în coagulare  //  J. Thromb. hamost. : jurnal. - 2005. - ianuarie ( vol. 3 , nr. 1 ). - P. 54-67 . - doi : 10.1111/j.1538-7836.2004.01021.x . — PMID 15634266 .
5. ↑ Kalafatis M., Rand MD, Mann KG Mecanismul de inactivare a factorului V uman și a factorului uman Va prin proteina C activată  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1994. - Decembrie ( vol. 269 , nr. 50 ). - P. 31869-31880 . — PMID 7989361 .
6. ↑ van Wijk R., Nieuwenhuis K., van den Berg M., Huizinga EG, van der Meijden BB, Kraaijenhagen RJ, van Solinge WW Cinci mutații noi în gena pentru factorul V de coagulare a sângelui uman asociat cu deficiența factorului V de tip I  ( engleză)  // Sânge : jurnal. — Societatea Americană de Hematologie, 2001. — iulie ( vol. 98 , nr. 2 ). - P. 358-367 . - doi : 10.1182/sânge.V98.2.358 . — PMID 11435304 .
7. ↑ Auerswald G. Profilaxia în tulburările rare de coagulare -- deficit de factor X  // Tromb  . Res. : jurnal. - 2006. - Vol. 118 Suppl 1 . — P.S29-31 . - doi : 10.1016/j.thromres.2006.01.015 . — PMID 16574201 .
8. ↑ O mutație greșit este o mutație punctuală, în urma căreia codonul modificat începe să codifice un aminoacid diferit.
9. ↑ 1 2 Bokarev I. N., Popova L. V. Tromboembolism venos și embolie pulmonară. - M .: Agenţia de Informaţii Medicale, 2005. - 208 p. ISBN 5-89481-291-7 (pag. 23-25)
10. ↑ A. A. Gusina, N. B. Gusina Defecte genetice în proteinele pro- și anticoagulante ca factori de risc pentru tromboza venoasă Copie de arhivă din 20 septembrie 2011 pe Wayback Machine  - Journal of Medical News, 2006 - Nr. 9.

Link -uri

• ACADEMIA. Mihail Panteleev. „Coagularea sângelui: vitală, mortală” Conferință video