Receptorii factorului de creștere a fibroblastelor

Receptorii factorului de creștere a fibroblastelor ( FGFR ) sunt o familie de proteine ​​​​membranare , o clasă de receptori tirozin kinaze care se leagă de membrii familiei factorilor de creștere a fibroblastelor .  Mutațiile acestor receptori duc adesea la tulburări precum acondroplazia .

Structura

Receptorii acestui grup includ un fragment extracelular de legare a ligandului constând din 3 domenii asemănătoare imunoglobulinei, un singur domeniu transmembranar și un domeniu intracelular cu activitate tirozin kinază. Receptorii leagă proteinele din familia factorului de creștere a fibroblastelor (FGF), cea mai mare familie de factori de creștere, cu 22 de membri. [1] [2]

Ca rezultat al splicing-ului alternativ , 4 gene FGFR produc mai mult de 48 de izoforme de receptor diferite. [3] Izoformele diferă prin proprietățile lor de legare și domeniile kinazei catalitice, dar toate conțin 3 domenii asemănătoare imunoglobulinei (D1-D3), plasându-le în superfamilia imunoglobulinelor. [patru]

Între domeniile D1 și D2 se află așa-numitul. un „situs acid” constând din aminoacizi acizi, [5] care este implicat în reglarea legării FGF la receptori. Fiecare receptor poate fi activat de mai multe FGF și, în multe cazuri, FGF-urile pot activa mai multe FGFR. De exemplu, FGF1 se leagă de toți membrii familiei FGFR [6] . Pe de altă parte, FGF7 se poate lega doar de receptorul FGFR2b [3] , în timp ce FGF18 activează în mod specific FGFR3. [7] Când sunt activate, FGFR-urile dimerizează și pot forma atât homodimeri, cât și heterodimeri.

Genele

La vertebrate, s-au găsit 5 membri FGFR de membrană care aparțin superfamiliei tirozin kinazei (FGFR1-4).

Ținta agenților terapeutici

Se știe că căile de semnalizare dependente de FGFR joacă un rol în apariția diferitelor tipuri de cancer. [opt]

Există inhibitori neselectivi care inhibă activitatea tuturor celor 4 FGFR majore, precum și câțiva inhibitori mai selectivi, cum ar fi AZD4547, BGJ398, JNJ42756493 și PD173074. [9] Inhibitorii se află în diferite etape ale studiilor clinice ca medicamente anti-cancer. [9]

Note

  1. ↑ Ornitz D.M.; Itoh, N. Factori de creștere a fibroblastelor  // Genome Biol  .. - 2001. - Vol. 2 , nr. 3 . — P. RECENZII 3005 . - doi : 10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005 . — PMID 11276432 .
  2. ^ Belov AA, Mohammadi M. Mecanismele moleculare ale semnalării factorului de creștere a fibroblastelor în fiziologie și patologie  //  Cold Spring Harbor Perspectives in Biology: jurnal. - 2013. - iunie ( vol. 5 , nr. 6 ). — P. a015958 . - doi : 10.1101/cshperspect.a015958 . — PMID 23732477 .
  3. ↑ 1 2 Duchesne L., Tissot B. et al. N-glicozilarea receptorului 1 al factorului de creștere a fibroblastelor reglează legarea ligandului și a co-receptorilor de sulfat de heparan  (engleză)  // J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2006. - Vol. 281 , nr. 37 . - P. 27178-27189 . - doi : 10.1074/jbc.M601248200 . — PMID 16829530 .
  4. ↑ Coutts JC, Gallagher JT Receptori pentru factorii de creștere a fibroblastelor  (neopr.)  // Immunol. celulă. Biol .. - 1995. - T. 73 , Nr. 6 . - S. 584-589 . - doi : 10.1038/icb.1995.92 . — PMID 8713482 .
  5. ↑ Kalinina J., Dutta K., Ilghari D., Beenken A., Goetz R., Eliseenkova AV, Cowburn D., Mohammadi M. Regiunea cutie de acid îmbinată alternativ joacă un rol cheie în autoinhibarea//Structura receptorului  FGF - 2012. - ianuarie ( vol. 20 , nr. 1 ). - P. 77-88 . - doi : 10.1016/j.str.2011.10.022 . — PMID 22244757 .
  6. ↑ Ornitz DM și colab. Specificitatea receptorului familiei de factori de creștere a fibroblastelor  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 1996. - Vol. 271 , nr. 25 . - P. 15292-15297 . doi : 10.1074 / jbc.271.25.15292 . — PMID 8663044 .
  7. ↑ Davidson, D.; Blanc, A.; Filion, D.; Wang, H.; Plut, P.; Pfeffer, G.; Buschmann, M.D.; Henderson, JE Factor de creștere a fibroblastelor (FGF) 18 semnale prin receptorul FGF 3 pentru a promova condrogeneza  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2005. - Vol. 280 , nr. 21 . - P. 20509-20515 . - doi : 10.1074/jbc.M410148200 . — PMID 15781473 .
  8. ↑ Porta și colab. FGFR o țintă promițătoare de droguri în cancer: biologie moleculară și medicamente noi  (engleză)  // CROH: jurnal. - 2017. - Vol. 113 . — P. 256 . - doi : 10.1016/j.critrevonc.2017.02.018 .
  9. ↑ 1 2 Chae și colab. Inhibarea căii receptorului factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR): peisajul actual și barierele în calea aplicării clinice  (engleză)  // Oncotarget : jurnal. - 2016. - Decembrie ( vol. 8 , nr. 9 ). - P. 16052-16074 . - doi : 10.18632/oncotarget.14109 . — PMID 28030802 .

Link -uri


 Enzime
Activitate
Regulament
Clasificare
Tipuri