Sindrom de insensibilitate la androgeni ușor

Sindrom de insensibilitate la androgeni ușor
ICD-10 E34,50
ICD-9 259,50
OMIM 312300 și 300068

Sindromul de insensibilitate ușoară la androgeni (SLIA) este o afecțiune care are ca rezultat o ușoară deteriorare a capacității celulelor de a răspunde la androgeni [1] [2] [3] . Gradul de afectare este suficient pentru a afecta spermatogeneza și/sau dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare în timpul pubertății la bărbați, dar nu afectează diferențierea sau dezvoltarea genitale. Insensibilitatea la androgeni nu afectează semnificativ dezvoltarea organelor genitale feminine și dezvoltarea sexuală [3] [4] per se; SLNA este diagnosticată numai la bărbați [1] . Fenotipul clinic asociat cu SLNKA este un bărbat normal cu un defect ușor de spermatogeneză și/sau păr redus pe corp.[1] [5] [6] [7] [8] [9] .

SIAN este una din cele trei categorii de sindrom de insensibilitate androgenică (SIAS) deoarece SIAS se diferențiază în funcție de gradul de masculinizare a organelor genitale: sindromul de insensibilitate androgenică completă (când organele genitale externe au fenotip feminin); sindromul de insensibilitate la androgeni ușor (când organele genitale externe au un fenotip masculin) și sindromul de insensibilitate parțială la androgeni (când organele genitale externe sunt parțial, dar nu complet, masculinizate) [1] [2] [5] [6] [7] [10 ] ] [ 11] [12] [13] . Sindromul de insensibilitate la androgeni este cea mai frecventă cauză a organelor genitale nedeterminate la persoanele cu cariotip 46.XY [14] .

Simptome

Persoanele cu SLNA (nivelul 1 pe scara Quigley ) se nasc fenotipic masculin, cu organele genitale complet masculinizate; această categorie de insensibilitate la androgeni este diagnosticată atunci când gradul de insensibilitate la androgeni la un individ cu un cariotip 46,XY este suficient de mare pentru a afecta virilizarea sau spermatogeneza, dar nu atât de mare încât să afecteze dezvoltarea genitală normală masculină [1] [5] [6 ] ] [9] . SLNA este cea mai ușoară și mai puțin cunoscută formă de sindrom de insensibilitate la androgeni [5] [14] .

Existența unei variante de insensibilitate la androgeni care a afectat exclusiv spermatogeneza a fost la început teoretică [15] . Cazurile de bărbați normali din punct de vedere fenotipic cu un defect spermatogen izolat cauzat de o mutație AR au fost identificate pentru prima dată ca rezultat al evaluării infertilității masculine [1] [13] [16] [17] . Înainte de aceasta, dovezile timpurii care susțin existența SLNA erau limitate la cazurile asociate cu un defect ușor de virilizare [15] [18] , deși unele dintre aceste cazuri timpurii includeau un anumit grad de afectare a masculinizării genitale, cum ar fi hipospadias sau micropenisul [19] ] [20] [21 ] . Se estimează că 2-3% dintre bărbații infertili au mutații ale genei AR [6] .

Exemple de fenotipuri în SLNKA sunt infertilitatea izolată (oligospermie sau azoospermie) [5] [7] , ginecomastie ușoară la o vârstă fragedă, păr redus pe corp, voce înaltă [1] [22] . La persoanele cu SLAI, organele genitale externe masculine (penisul, scrotul și uretra) sunt normale [1] [5] [6] [9] . Organele genitale interne, inclusiv structurile Wolffie (epididimide, caile deferente și vezicule seminale) și prostata, sunt de asemenea normale [6] ; Infertilitatea masculină este asociată cu scăderea volumului bitesticular, varicocel, testicule retractive, volume scăzute de ejaculat, infecții ale glandelor accesorii masculine (MAGI) și orhită oreion [6] . Incidența acestor caracteristici la bărbații infertili cu SLNKA este similară cu cea la bărbații infertili fără SLNKA [6] . SLNA nu este asociată cu prezența derivaților ductului Müllerian în organism.

Atrofie musculară spinală și bulbară

Atrofia musculară spinală și bulbară (SbMA), cunoscută și sub denumirea de boala Kennedy, este un sindrom neurodegenerativ sever care este asociat cu o mutație specifică în tractul poliglutaminic al receptorului de androgeni numită extensie repetitivă a trinucleotidelor [23] [24] . SiBMA apare atunci când lungimea tractului de poliglutamină depășește 40 de repetări [25] .

Deși din punct de vedere tehnic o variantă a SLNA, SIBMA nu este tipic pentru insensibilitatea la androgeni; simptomele nu apar până la vârsta adultă și includ defecte neuromusculare precum și semne de inactivitate androgenică [23] . Simptomele neuromusculare includ slăbiciune progresivă a mușchilor proximali, atrofie și fasciculații. Simptomele de insensibilitate la androgeni experimentate de bărbații cu SIBMA sunt, de asemenea, progresive [23] și includ atrofia testiculară, oligospermie sau azoospermie severă, ginecomastie și modificări ale pielii feminizate [26] în ciuda nivelurilor crescute de androgeni [1] . Debutul bolii, care de obicei afectează mai întâi musculatura proximală, are loc în a treia până la a cincea decadă de viață și este adesea precedat de spasme musculare induse de efort, tremurări ale mâinilor și creatinkinaze musculare crescute [27] . SiBMA este adesea diagnosticat greșit ca scleroză laterală amiotrofică (ALS) [24] .

Se crede că simptomele SIBMA sunt cauzate de două căi simultane, inclusiv plierea greșită a proteinelor toxice și pierderea funcționalității AR [1] . Tractul poliglutamina din liniile de sânge afectate tinde să crească în lungime de-a lungul mai multor generații, fenomen cunoscut sub numele de „previziune” [28] , ducând la creșterea severității bolii, precum și la scăderea vârstei de debut a bolii pt. fiecare generatie succesiva. familie afectată de SIBMA [23] .

Boală asociată

Toate formele de insensibilitate la androgeni sunt asociate cu infertilitatea, deși au fost raportate excepții atât pentru formele ușoare, cât și pentru cele parțiale [4] [5] [7] [29] [30] [31] . Se crede că speranța de viață nu depinde de SNCA [1] .

Lungimea sateliților trinucleotidici și activitatea transcripțională AP

Diagnosticare

SLNA este diagnosticat doar la bărbații normali fenotipic normali și nu este de obicei investigat decât în ​​cazurile de infertilitate masculină [16] . SLNKA are o imagine ușoară care trece adesea neobservată și netratată [32] ; chiar și cu date semenologice, clinice și de laborator, poate fi dificil să se facă distincția între bărbații cu și fără MALS și, prin urmare, un diagnostic de MALS nu se pune de obicei fără confirmarea unei mutații a genei AR [5] . Indicele de sensibilitate la androgeni (AISI), definit ca produs al hormonului luteinizant (LH) și al testosteronului (T), este adesea crescut la persoanele cu toate formele de TIAS, inclusiv LAIA, deși multe persoane cu LAIA au TIAS în intervalul normal . 5] . Nivelurile de testosteron pot fi crescute în ciuda nivelurilor normale de LH [16] [18] [22] . Conversia testosteronului (T) în dihidrotestosteron (DHT) poate fi afectată, deși într-o măsură mai mică decât în ​​deficiența de 5α-reductază [3] . Un TAI ridicat la un bărbat fenotipic normal [33] , în special în asociere cu azoospermie sau oligospermie [5] [7] , păr redus pe corp [24] și/sau conversie afectată a T în DHT [3] , poate fi un indicator de SLNA și poate necesita testare genetică.

Tratament

SLNA trece adesea neobservată [32] . Tratamentul SLAA este în prezent simptomatic; metode de corectare a proteinei anormale ale receptorului de androgeni, care este rezultatul unei mutații în gena AR, nu sunt disponibile în prezent. Tratamentul include corectarea chirurgicală a ginecomastiei ușoare și hipospadiasului și suplimentarea cu testosteron [1] [32] [34] . S-a demonstrat că dozele suprafiziologice de testosteron corectează caracteristicile sexuale secundare reduse la bărbații cu LAPD [32] și ajută la rezolvarea infertilității [34] [35] . Ca și în cazul PAIS, bărbații cu SLNA vor experimenta efecte secundare ale terapiei cu androgeni (cum ar fi suprimarea axei hipotalamo-hipofizo-gonadale) la o doză mai mare decât bărbații neafectați. Monitorizarea atentă este esențială pentru a asigura siguranța și eficacitatea tratamentului [32] [36] [37] . Examinările regulate ale sânilor [34] și prostatei [36] pot fi necesare din cauza asocierii concomitente cu cancerul de sân și de prostată.

Note

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hughes IA, Deeb A (decembrie 2006). Rezistența la androgeni. Cea mai bună practică. Res. Clin. Endocrinol. metab . 20 (4): 577–98. doi:10.1016/j.beem.2006.11.003. PMID 17161333
  2. ↑ 1 2 Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A (2008). „Sindromul de insensibilitate la androgeni: caracteristici clinice și defecte moleculare”. Hormoni (Atena) . 7 (3):217–29. doi:10.14310/horm.2002.1201. PMID 18694860
  3. ↑ 1 2 3 4 Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, French FS (iunie 1995). „Defecte ale receptorului de androgeni: perspective istorice, clinice și moleculare”. Endocr. Rev. _ 16 (3): 271–321. doi:10.1210/edrv-16-3-271. PMID 7671849
  4. ↑ 1 2 Giwercman YL, Nordenskjöld A, Ritzén EM, Nilsson KO, Ivarsson SA, Grandell U, Wedell A (iunie 2002). „O mutație a genei receptorului de androgeni (E653K) într-o familie cu hiperplazie suprarenală congenitală din cauza deficienței de steroizi 21-hidroxilaze, precum și a insensibilității parțiale la androgeni”. J.Clin. Endocrinol. metab . 87 (6): 2623–8. doi:10.1210/jc.87.6.2623. PMID 12050225
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Zuccarello D, Ferlin A, Vinanzi C, Prana E, Garolla A, Callewaert L, Claessens F, Brinkmann AO, Foresta C (aprilie 2008). „Studii funcționale detaliate asupra mutațiilor ușoare ale receptorului de androgeni demonstrează asocierea lor cu infertilitatea masculină”. Clin. Endocrinol . 68 (4): 580–8. doi:10.1111/j.1365-2265.2007.03069.x. PMID 17970778
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Ferlin A, Vinanzi C, Garolla A, Selice R, Zuccarello D, Cazzadore C, Foresta C (noiembrie 2006). „Infertilitatea masculină și mutațiile genei receptorilor de androgeni: caracteristici clinice și identificarea a șapte mutații noi”. Clin. Endocrinol . 65 (5): 606–10. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02635.x. PMID 17054461
  7. ↑ 1 2 3 4 5 Stouffs K, Tournaye H, Liebaers I, Lissens W (2009). „Infertilitatea masculină și implicarea cromozomului X”. Zumzet. reproducere. Actualizare . 15 (6): 623–37. doi:10.1093/humupd/dmp023. PMID 19515807
  8. ↑ Giwercman YL, Nikoshkov A, Byström B, Pousette A, Arver S, Wedell A (iunie 2001). „O mutație nouă (N233K) în domeniul transactivator și mutația N756S în domeniul de legare a ligandului genei receptorului de androgeni sunt asociate cu infertilitatea masculină”. Clin. Endocrinol . 54 (6): 827–34. doi:10.1046/j.1365-2265.2001.01308.x. PMID 11422119
  9. ↑ 1 2 3 Lund A, Juvonen V, Lähdetie J, Aittomäki K, Tapanainen JS, Savontaus ML (iunie 2003). „O nouă variație a secvenței în domeniul de reglementare a transactivației a receptorului de androgeni la doi bărbați finlandezi infertili”. fertil. Steril . 79 Suppl 3: 1647–8. doi:10.1016/s0015-0282(03)00256-5. PMID 12801573
  10. ↑ Ozülker T, Ozpaçaci T, Ozülker F, Ozülker U, Bilgiç R, Mert M (ianuarie 2010). „Detectarea accidentală a tumorii cu celule Sertoli-Leydig prin imagistica FDG PET/CT la un pacient cu sindrom de insensibilitate la androgeni”. Ann Nucl Med . 24 (1):35–9. doi:10.1007/s12149-009-0321-x. PMID 19957213
  11. ↑ Davis-Dao CA, Tuazon ED, Sokol RZ, Cortessis VK (noiembrie 2007). „Infertilitatea masculină și variația lungimii repetiției CAG în gena receptorului de androgeni: o meta-analiză”. J.Clin. Endocrinol. metab . 92 (11): 4319–26. doi:10.1210/jc.2007-1110. PMID 17684052
  12. ↑ Kawate H, Wu Y, Ohnaka K, Tao RH, Nakamura K, Okabe T, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R (noiembrie 2005). „Translocarea nucleară afectată, țintirea matricei nucleare și mobilitatea intranucleară a receptorilor androgeni mutanți care poartă substituții de aminoacizi în domeniul de legare a acidului dezoxiribonucleic derivat de la pacienții cu sindrom de insensibilitate la androgeni”. J.Clin. Endocrinol. metab . 90 (11): 6162–9. doi:10.1210/jc.2005-0179. PMID 16118342
  13. ↑ 1 2 Gottlieb B, Lombroso R, Beitel LK, Trifiro MA (ianuarie 2005). „Patologia moleculară a receptorului de androgeni în fertilitatea masculină (în)”. reproducere. Biomed. online . 10 (1):42–8. doi:10.1016/S1472-6483(10)60802-4. PMID 15705293
  14. ↑ Wang Q, Ghadessy FJ, Yong EL (septembrie 1998). „Analiza domeniului de transactivare a receptorului de androgeni la pacienții cu infertilitate masculină”. Clin. Genet . 54 (3): 185–92. doi:10.1111/j.1399-0004.1998.tb04282.x. PMID 9788719
  15. ↑ 1 2 Wang Q, Ghadessy FJ, Trounson A, de Kretser D, McLachlan R, Ng SC, Yong EL (decembrie 1998). „Azoospermia asociată cu o mutație în domeniul de legare a ligandului al unui receptor de androgeni care prezintă legare normală a ligandului, dar trans-activare defectuoasă”. J.Clin. Endocrinol. metab . 83 (12): 4303–9. doi:10.1210/jc.83.12.4303. PMID 9851768
  16. ↑ 1 2 3 Oakes MB, Eyvazzadeh AD, Quint E, Smith YR (decembrie 2008). "Sindromul complet de insensibilitate la androgeni - o revizuire". J Pediatr Adolesc Gynecol . 21 (6): 305–10. doi:10.1016/j.jpag.2007.09.006. PMID 19064222
  17. ↑ Yong EL, Loy CJ, Sim KS (2003). „Genă receptorului de androgeni și infertilitate masculină”. Zumzet. reproducere. Actualizare . 9 (1):1–7. doi:10.1093/humupd/dmg003. PMID 12638777
  18. ↑ 1 2 Grino PB, Griffin JE, Cushard WG, Wilson JD (aprilie 1988). „O mutație a receptorului de androgeni asociată cu rezistența parțială la androgeni, ginecomastie familială și fertilitate”. J.Clin. Endocrinol. metab . 66 (4): 754–61. doi:10.1210/jcem-66-4-754. PMID 3346354
  19. ↑ Shkolny DL, Beitel LK, Ginsberg J, Pekeles G, Arbor L, Pinsky L, Trifiro MA (februarie 1999). „Măsuri discordante ale cineticii de legare a androgenilor în doi receptori de androgeni mutanți care provoacă insensibilitate ușoară sau parțială la androgeni, respectiv”. J.Clin. Endocrinol. metab . 84 (2): 805–10. doi:10.1210/jc.84.2.805. PMID 10022458
  20. ↑ Pinsky L, Kaufman M, Killinger DW, Burko B, Shatz D, Volpe R (septembrie 1984). „Insensibilitate minimă la androgen uman cu capacitate normală de legare a dihidrotestosteronului în fibroblastele pielii genitale cultivate: dovezi pentru o anomalie calitativă selectivă pentru androgeni a receptorului”. A.m. J. Hum. Genet . 36 (5): 965–78. PMC 1684524. PMID 6333813
  21. ↑ Tsukada T, Inoue M, Tachibana S, Nakai Y, Takebe H (octombrie 1994). „O mutație a receptorului de androgeni care provoacă rezistență la androgeni în sindromul masculin subvirilizat”. J.Clin. Endocrinol. metab . 79 (4): 1202–7. doi:10.1210/jc.79.4.1202. PMID 7962294
  22. ↑ 1 2 Zenteno JC, Chávez B, Vilchis F, Kofman-Alfaro S (2002). „Eterogenitate fenotipică asociată cu mutații identice în restul 870 al receptorului de androgeni”. Horm. Res . 57 (3–4): 90–3. doi:10.1159/000057958. PMID 12006704
  23. ↑ 1 2 3 4 Casella R, Maduro MR, Lipshultz LI, Lamb DJ (noiembrie 2001). „Semnificația polimorfismului tractului de poliglutamină în receptorul androgenic”. Urologie . 58 (5): 651–6. doi:10.1016/S0090-4295(01)01401-7. PMID 11711330
  24. ↑ 1 2 3 Dejager S, Bry-Gauillard H, Bruckert E, Eymard B, Salachas F, LeGuern E, Tardieu S, Chadarevian R, Giral P, Turpin G (august 2002). „O descriere cuprinzătoare a sistemului endocrin al bolii Kennedy care dezvăluie insensibilitatea la androgeni legată de lungimea repetiției CAG”. J.Clin. Endocrinol. metab . 87 (8): 3893–901. doi:10.1210/jc.87.8.3893. PMID 12161529
  25. ↑ La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH (iulie 1991). „Mutații ale genei receptorului de androgeni în atrofia musculară spinală și bulbară legată de X”. natura . 352 (6330): 77–9. doi:10.1038/352077a0. PMID 2062380
  26. ↑ Arbizu T, Santamaria J, Gomez JM, Quílez A, Serra JP (iunie 1983). „O familie cu atrofie musculară spinală și bulbară adultă, moștenire legată de X și insuficiență testiculară asociată”. J. Neurol. Sci . 59 (3): 371–82. doi:10.1016/0022-510X(83)90022-9. PMID 6683750
  27. ↑ Choong CS, Wilson EM (decembrie 1998). „Trinucleotidele se repetă în receptorul androgenic uman: o bază moleculară pentru boală”. J. Mol. Endocrinol . 21 (3): 235–57. doi:10.1677/jme.0.0210235. PMID 9845666
  28. ↑ Biancalana V, Serville F, Pommier J, Julien J, Hanauer A, Mandel JL (iulie 1992). „Instabilitatea moderată a repetiției trinucleotidelor în atrofia musculară spino-bulbară”. Zumzet. Mol. Genet . 1 (4):255–8. doi:10.1093/hmg/1.4.255. PMID 1303195
  29. ↑ Chu J, Zhang R, Zhao Z, Zou W, Han Y, Qi Q, Zhang H, Wang JC, Tao S, Liu X, Luo Z (ianuarie 2002). „Fertilitatea masculină este compatibilă cu o substituție Arg(840)Cys în AR într-o mare familie chineză afectată de fenotipuri divergente ale sindromului de insensibilitate AR”. J.Clin. Endocrinol. metab . 87 (1): 347–51. doi:10.1210/jc.87.1.347. PMID 11788673
  30. ↑ Menakaya UA, Aligbe J, Iribhogbe P, Agoreyo F, Okonofua FE (mai 2005). „Sindromul de insensibilitate completă la androgeni cu derivați mullerieni persistenti: un raport de caz”. J Obstet Ginecol . 25 (4): 403–5. doi:10.1080/01443610500143226. PMID 16091340
  31. ↑ Giwercman A, Kledal T, Schwartz M, Giwercman YL, Leffers H, Zazzi H, Wedell A, Skakkebaek NE (iunie 2000). „Fertilitatea masculină păstrată în ciuda sensibilității scăzute la androgeni cauzată de o mutație în domeniul de legare a ligandului al genei receptorului de androgeni”. J.Clin. Endocrinol. metab . 85 (6): 2253–9. doi:10.1210/jc.85.6.2253. PMID 10852459
  32. ↑ 1 2 3 4 5 Pinsky L, Kaufman M, Killinger DW (ianuarie 1989). „Spermatogeneza afectată nu este o expresie obligatorie a rezistenței la androgeni cu receptori defecte”. A.m. J. Med. Genet . 32 (1): 100–4. doi:10.1002/ajmg.1320320121. PMID 2705470
  33. ↑ Hiort O, Holterhus PM, Horter T, Schulze W, Kremke B, Bals-Pratsch M, Sinnecker GH, Kruse K (august 2000). „Semnificația mutațiilor în gena receptorului de androgeni la bărbați cu infertilitate idiopatică”. J.Clin. Endocrinol. metab . 85 (8): 2810–5. doi:10.1210/jc.85.8.2810. PMID 10946887
  34. ↑ 1 2 3 Yong EL, Ng SC, Roy AC, Yun G, Ratnam SS (septembrie 1994). „Sarcina după corectarea hormonală a defectului spermatogen sever din cauza mutației în gena receptorului de androgeni”. Lancet . 344 (8925): 826–7. doi:10.1016/S0140-6736(94)92385-X. PMID 7993455
  35. ↑ Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA (iulie 2006). „Declarație de consens privind gestionarea tulburărilor intersexuale”. Arc. Dis. copil . 91 (7): 554–63. doi:10.1136/adc.2006.098319. PMC 2082839. PMID 16624884
  36. ↑ 1 2 Weidemann W, Peters B, Romalo G, Spindler KD, Schweikert HU (aprilie 1998). „Răspunsul la tratamentul cu androgeni la un pacient cu insensibilitate parțială la androgeni și o mutație în domeniul de legare a acidului dezoxiribonucleic al receptorului de androgeni”. J.Clin. Endocrinol. metab . 83 (4): 1173–6. doi:10.1210/jc.83.4.1173. PMID 9543136
  37. ↑ Tincello DG, Saunders PT, Hodgins MB, Simpson NB, Edwards CR, Hargreaves TB, Wu FC (aprilie 1997). „Corelarea anomaliilor clinice, endocrine și moleculare cu răspunsurile in vivo la doze mari de testosteron la pacienții cu sindrom de insensibilitate parțială la androgeni”. Clin. Endocrinol . 46 (4): 497–506. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.1140927.x. PMID 9196614