Ciclul Cahill , cunoscut și ca ciclul alaninei sau ciclul glucoză-alanină [1] , este o serie de reacții în care grupele amino și carbonii din mușchi sunt transportați la ficat [2] . Este foarte asemănător cu ciclul Cori în ciclul nutrienților dintre mușchiul scheletic și ficat [1] . Când mușchii descompun aminoacizii pentru energie, azotul rezultat este transaminat în piruvat pentru a forma alanină . Acest lucru este realizat de enzima alanin transaminaza (ALT), care transformă L - glutamatul și piruvatul în α-cetoglutarat și L-alanină [3] . L-alanina rezultată este livrată în ficat, unde azotul intră în ciclul ureei, iar piruvatul este folosit pentru a produce glucoză [4] .
Ciclul Cahill este mai puțin productiv decât ciclul Corey, care utilizează lactat, deoarece produsul secundar al producerii de energie din alanină este producerea de uree [5] . Eliminarea ureei este dependentă de energie, necesitând patru legături de fosfat „de înaltă energie” (3 ATP se hidrolizează la 2 ADP și un AMP ), astfel un randament net de ATP mai mic decât ciclul Corey. Cu toate acestea, spre deosebire de ciclul Cori, NADH este conservat deoarece nu se produce lactat. Acest lucru îi permite să fie oxidat prin lanțul de transport de electroni .
Cercetările au demonstrat relevanța clinică a ciclului Cahill pentru dezvoltarea de noi terapii pentru bolile hepatice și cancerul.
Deoarece mușchii scheletici nu pot folosi ciclul ureei pentru a elimina în siguranță ionii de amoniu produși de descompunerea BCAA-urilor, ei trebuie să îi elimine în alt mod. Pentru a face acest lucru, amoniul se combină cu α-cetoglutaratul liber printr-o reacție de transaminare în celulă cu formarea de glutamat și α-cetoacid. Alanina aminotransferaza (ALT), cunoscută și sub denumirea de glutamina piruvică transaminază (GPT), transformă apoi glutamatul înapoi în α-cetoglutarat , de data aceasta transformând amoniul în piruvat , produs prin glicoliză , pentru a forma alanină liberă. Aminoacidul alanina acționează ca o navetă - părăsește celula, intră în sânge și călătorește către hepatocite din ficat, unde, de fapt, întreg acest proces are loc invers. Alanina suferă o reacție de transaminare cu α-cetoglutarat liber pentru a forma glutamat, care este apoi dezaminat pentru a forma piruvat și în cele din urmă ionul de amoniu liber. Hepatocitele sunt capabile să metabolizeze amoniul toxic în ciclul ureei, scăpând astfel în siguranță de el. După ce a scăpat cu succes celulele musculare de ionul de amoniu, ciclul furnizează apoi celulele musculare scheletice epuizate cu glucoză. Piruvatul, format ca urmare a dezaminării glutamatului din hepatocite, suferă gluconeogeneză pentru a forma glucoză, care poate intra apoi în fluxul sanguin și poate fi livrată în țesuturile musculare scheletice, oferindu-le astfel sursa necesară de energie [6] .
Ciclul Cahill necesită prezența alanin aminotransferazei (alanin aminotransferaza, ALT), care este limitată la țesuturi precum mușchi , ficat și intestine . Prin urmare, această cale este utilizată în locul ciclului Cori numai atunci când este prezentă o aminotransferază, când este nevoie de transferul amoniacului în ficat și când organismul este într-o stare de catabolism (defalcare în mușchi).
Ciclul Cahill servește în cele din urmă ca o metodă pentru a elimina țesutul muscular de ionii toxici de amoniu, precum și pentru a furniza indirect glucoză țesutului muscular lipsit de energie. În timpul postului prelungit, mușchiul scheletic poate fi descompus pentru a fi folosit ca sursă de energie în plus față de glucoza produsă din descompunerea glicogenului. Descompunerea aminoacizilor cu lanț ramificat oferă un schelet de carbon folosit pentru energie, precum și ioni liberi de amoniu. Cu toate acestea, prezența și semnificația sa fiziologică la vertebratele terestre non-mamifere sunt neclare [7] . De exemplu, deși unii pești folosesc alanina ca purtător de azot, este puțin probabil ca un ciclu să aibă loc din cauza turnover-ului mai lenți al glucozei și a eliberării mai puține de alanină din țesutul muscular implicat în antrenament [8] .
Ciclul alaninei servește și altor scopuri, cum ar fi reciclarea scheletelor de carbon în mușchiul scheletic și ficat [1] , precum și participarea la transportul amoniului la ficat și conversia în uree [9] .
Studiile au arătat că ciclul glucoză-alanină poate juca un rol direct în reglarea oxidării mitocondriale hepatice (hepatice), în special în perioadele de înfometare prelungită [9] . Oxidarea mitocondrială în ficat este un proces cheie în metabolismul glucozei și acizilor grași, inclusiv ciclul acidului citric și fosforilarea oxidativă , pentru a genera ATP [9] . Înțelegerea factorilor care influențează oxidarea mitocondrială hepatică este de mare interes datorită funcției sale în mediarea bolilor cum ar fi boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD), steatohepatita non-alcoolică (NASH) și diabetul de tip 2 [9] . O zonă activă actuală de cercetare încearcă să exploateze rolul reglator al oxidării mitocondriale în ficat, cu scopul de a dezvolta atât terapii țintite, cât și nedirecționate pentru astfel de boli [9] . Ciclul glucoză-alanină poate fi un astfel de factor cheie [9] . Un studiu la rozătoare și la oameni a constatat că o scădere a turnover-ului alaninei în timpul unei perioade de post de 60 de ore s-a corelat cu o scădere marcată a oxidării mitocondriale hepatice în comparație cu subiecții care au postit timp de 12 ore peste noapte [9] . Rata activității oxidative a fost cuantificată în primul rând prin monitorizarea vitezei de flux a citrat sintetazei ( VCS ), o enzimă critică în procesul de oxidare mitocondrială [9] . Pentru a confirma dacă ciclul glucoză-alanină este legat cauzal de efectul observat, un al doilea grup de pacienți, expuși și ei la aceleași condiții de post, au fost ulterior dozați cu L-alanină [9] . După perfuzie, pacienții țineau timp de 60 de ore au prezentat o creștere marcată a oxidării mitocondriale hepatice, confirmând o relație [9] .
Ciclul glucoză-alanină poate avea, de asemenea, o mare importanță clinică în patogenia oncologică (canceroasă). Un studiu recent a examinat rolul ciclului glucoză-alanină în reprogramarea metabolică a carcinomului hepatocelular (HCC) [10] . HCC este cea mai frecventă formă de cancer la ficat și a treia cauză de deces prin cancer la nivel mondial [10] . Căutarea opțiunilor alternative de tratament rămâne un domeniu de cercetare profitabil, deoarece tratamentele actuale disponibile (chirurgie, radioterapie, chimioterapie) au de obicei efecte secundare severe și/sau rate scăzute de succes în HCC [10] . O caracteristică comună a multor terapii alternative și/sau complementare noi este impactul asupra metabolismului celular al celulelor canceroase datorită stării lor hipermetabolice generale, care promovează creșterea și proliferarea rapidă [10] . În combinație cu consumul de glucoză într-o rată mult mai mare decât celulele sănătoase, celulele canceroase se bazează în mare măsură pe metabolismul aminoacizilor pentru a-și satisface nevoile nutriționale vorace [10] . Cercetătorii implicați în acest studiu au sugerat că alanina exogenă procesată prin ciclul glucoză-alanină este una dintre sursele alternative de energie pentru celulele HCC într-un mediu cu deficit de nutrienți și că această dependență poate fi utilizată pentru terapie țintită [10] . Pentru a demonstra acest lucru experimental, celulele HCC au fost cultivate in vitro într-un mediu sărac în nutrienți și apoi au fost furnizate cu alanină [10] . Adăugarea de alanină a fost suficientă pentru a stimula creșterea celulelor HCC în aceste condiții, un fenomen denumit reprogramare metabolică [10] . Apoi au efectuat o serie de experimente de supraexprimare și pierdere a funcției și au determinat că glutamic piruvat transaminaza 1 (GPT1) este izomerul GPT implicat în principal în turnover-ul alaninei în celulele HCC, în concordanță cu constatările anterioare conform cărora GPT1 tinde să fie găsit în celulele HCC. ficat [10] . Ei au procedat la tratarea celulelor HCC reprogramate metabolic cu berberină, un inhibitor natural al GPT1; efectul observat a fost de a inhiba producția de ATP și, prin urmare, creșterea celulelor canceroase furnizate cu alanină [10] . Studiul lor a arătat că componentele ciclului glucoză-alanină, în special GPT1, ar putea fi o alegere bună ca țintă pentru terapia alternativă pentru HCC și că berberina, ca inhibitor selectiv al GPT1 derivat din plante, are potențialul de utilizare într-una dintre aceste noi medicamente [10 ] . Conceptul de alanină ca combustibil alternativ pentru celulele canceroase a fost demonstrat în mod similar în alte studii efectuate pe celulele canceroase pancreatice [10] .
| Metabolism : metabolismul carbohidraților : enzime de glicoliză / gluconeogeneză | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| glicoliza |
| ||||||||
| Doar gluconeogeneza |
| ||||||||
| Regulament |
| ||||||||
