Ritmuri circadiene (circadiene) (din latină circa „despre, în jur” + moare „ziua”) - fluctuații ciclice ale intensității diferitelor procese biologice asociate cu schimbarea zilei și a nopții . Perioada ritmurilor circadiene este de obicei aproape de 24 de ore.
În ciuda conexiunii cu stimulii externi, ritmurile circadiene sunt de origine endogenă, reprezentând astfel ceasul biologic al organismului [1] .
Ritmurile circadiene sunt prezente în organisme precum cianobacteriile [2] , ciupercile , plantele , animalele .
Cel mai cunoscut ritm circadian este ritmul somn - veghe .
Pentru prima dată, Androsten , care a descris campaniile lui Alexandru cel Mare , menționează schimbarea poziției frunzelor în timpul zilei la tamarind ( Tamarindus indicus ) .
În vremurile moderne, în 1729, astronomul francez Jean-Jacques de Meurant a raportat mișcările zilnice ale frunzelor mimozei timid ( Mimosa pudica ). Aceste mișcări se repetau cu o anumită periodicitate chiar dacă plantele erau plasate în întuneric, unde nu existau stimuli externi precum lumina, ceea ce făcea posibilă asumarea originii endogene a ritmurilor biologice la care mișcările frunzelor plantei. au fost cronometrate. De Meurant a sugerat că aceste ritmuri pot avea de-a face cu alternanța dintre somn și veghe la oameni.
Decandol în 1834 a stabilit că perioada cu care plantele de mimoză fac aceste mișcări ale frunzelor este mai scurtă decât durata zilei și este de aproximativ 22-23 de ore.
În 1880, Charles Darwin și fiul său Francis au propus natura ereditară a ritmurilor circadiene. Asumarea naturii ereditare a ritmurilor circadiene a fost în cele din urmă confirmată de experimente în timpul cărora plantele de fasole au fost încrucișate , ale căror perioade de ritm circadiene diferă. La hibrizi, durata perioadei a fost diferită de durata perioadei la ambii părinți.
Natura endogenă a ritmurilor circadiene a fost în cele din urmă confirmată în 1984 în timpul experimentelor cu ciuperci Neurospora crassa efectuate în spațiu. Aceste experimente au arătat independența ritmurilor circadiene față de semnalele geofizice asociate cu rotația Pământului în jurul axei sale.
În anii 1970, Seymour Benzer și studentul său Ronald Konopka au studiat dacă genele care controlează ritmul circadian la muștele fructelor ar putea fi identificate . Ei au demonstrat că mutațiile într-o genă necunoscută perturbă ceasul circadian al muștei. Gena necunoscută a fost numită gena perioadei - Per (din perioada engleză ).
În 1984, Geoffrey Hall și Michael Rosbash , lucrând îndeaproape la Universitatea Brandeis din Boston , și Michael Young de la Universitatea Rockefeller din New York, au reușit să izoleze gena Per . Apoi, Geoffrey Hall și Michael Rosbash au descoperit că proteina PER codificată de gena Per se acumulează în timpul nopții și se degradează în timpul zilei. Astfel, nivelul proteinei PER fluctuează în timpul zilei în sincronie cu ritmul circadian. Oamenii de știință au sugerat că proteina PER blochează activitatea genei Per . Ei au susținut că, cu ajutorul unei bucle de feedback inhibitor, o proteină își poate preveni propria sinteză și, prin urmare, își poate regla propriul nivel într-un ritm ciclic continuu. Cu toate acestea, pentru a bloca activitatea genei Per , proteina PER, care este produsă în citoplasmă, a trebuit să ajungă cumva la nucleul celulei, unde se află materialul genetic - această întrebare a rămas nerezolvată.
În 1994, Michael Young a descoperit o a doua „genă ceas” pentru ritmul circadian, atemporal , care codifică proteina TIM, care este necesară pentru un ritm circadian normal. Michael Young a arătat că atunci când proteina TIM este legată de proteina PER, ambele proteine pot intra în nucleul celulei, unde blochează activitatea genei Per , completând astfel o buclă de feedback inhibitor. Michael Young a identificat o altă genă, dublu timp , care codifică proteina DBT, care a întârziat acumularea proteinei PER. Acțiunea combinată a genelor descoperite a oferit o perspectivă asupra modului în care ritmul circadian este ajustat pentru a se potrivi mai bine cu ciclul de 24 de ore.
În anii următori, au fost elucidate și alte componente moleculare ale mecanismului, explicând stabilitatea și funcționarea acestuia. Au fost identificate proteine suplimentare necesare pentru a activa gena Per , precum și un mecanism prin care lumina poate sincroniza ciclul.
În 2017, Jeffrey Hall, Michael Rosbash și Michael Young au primit Premiul Nobel pentru descoperirea mecanismelor moleculare care controlează ritmul circadian [3] .
Ritmurile circadiene ale plantelor sunt asociate cu schimbarea zilei și a nopții și sunt importante pentru adaptarea plantelor la fluctuațiile zilnice ale unor parametri precum temperatura, iluminarea și umiditatea. Plantele există într-o lume în continuă schimbare, așa că ritmurile circadiene sunt importante pentru ca o plantă să răspundă în mod corespunzător la stresul abiotic . Schimbarea poziției frunzelor în timpul zilei este doar unul dintre multele procese ritmice din plante. În timpul zilei, parametri cum ar fi activitatea enzimatică, rata de schimb de gaze și activitatea fotosintetică fluctuează.
Sistemul fitocrom joacă un rol în capacitatea plantelor de a recunoaște alternanța dintre zi și noapte . Un exemplu de astfel de sistem este ritmul de înflorire al plantei Pharbitis nil . Înflorirea acestei plante depinde de durata orelor de lumină: dacă ziua este mai scurtă decât un anumit interval, atunci planta înflorește, dacă este mai lungă, vegeta. În timpul zilei, condițiile de iluminare se schimbă datorită faptului că soarele se află la unghiuri diferite față de orizont, iar compoziția spectrală a luminii se modifică în consecință, ceea ce este perceput de diverși fitocromi care sunt excitați de lumină cu lungimi de undă diferite. Deci, seara există o mulțime de raze roșii îndepărtate în spectru, care activează doar fitocromul A, dând plantei un semnal despre apropierea nopții. După ce a primit acest semnal, instalația ia măsurile corespunzătoare. Importanța fitocromilor pentru adaptarea la temperatură a fost elucidată în timpul experimentelor cu aspens transgenic Populus tremula , în care producția de fitocrom A a fost crescută. Plantele au „simțit” în mod constant că primesc lumină de mare intensitate și, astfel, nu se pot adapta la fluctuațiile diurne de temperatură și sufereau de înghețurile nocturne.
În studiul ritmurilor circadiene în Arabidopsis, a fost demonstrată și fotoperiodicitatea funcționării a trei gene pentru proteinele CO, FKF1 și G1. Gena Constans este implicată în determinarea timpului de înflorire. Sinteza produsului genic, proteina CO, este declanșată de un complex de proteine FKF1 și G1. În acest complex, produsul genei FKF1 joacă rolul unui fotoreceptor. Sinteza proteinei CO începe la 4 ore după începerea iluminării și se oprește în întuneric. Proteina sintetizata este distrusa peste noapte, si astfel concentratia proteica necesara infloririi plantei este atinsa doar in conditiile unei zile lungi de vara.
Aproape toate animalele își adaptează procesele fiziologice și comportamentale la fluctuațiile zilnice ale parametrilor abiotici. Un exemplu de ritm circadian la animale este ciclul somn-veghe. Oamenii și alte animale au un ceas intern (deseori se folosește termenul „ ceas biologic ”) care funcționează chiar și în absența stimulilor externi și oferă informații despre ora din zi. Studiul naturii biologice moleculare a acestor ceasuri a început în anii 1960-1970 [4] . Seymour Benzer și Ronald Konopka, care lucrează la Institutul de Tehnologie din California, au descoperit trei linii mutante de muște ale fructelor ale căror ritmuri circadiene diferă de cele ale muștelor sălbatice . O analiză ulterioară a arătat că la mutanți, modificările au afectat alelele unui locus , care a fost numit de cercetători per (din perioadă).
În absența semnalelor normale de mediu, perioada de activitate circadiană la muștele de tip sălbatic a fost de 24 de ore, la mutanții per-s , 19 ore (perioada scurtă [ 5] ), la mutanții per-l , 29 de ore ( per- 0 mutanți nu au prezentat deloc ritm. Ulterior, s-a descoperit că produsele per genă sunt prezenți în multe celule Drosophila implicate în producerea ritmului circadian al insectelor. Mai mult, la muștele de tip sălbatic, se observă fluctuații circadiene în concentrația de ARN mesager ( mARN ) al genei și proteinei PER4][geneper muștele per-0 , care nu au un ritm circadian, expresia genei nu este. observat.
La mamifere, principalele gene care stau la baza oscilatorului molecular circadian al nucleului suprachiasmatic (SCN) al hipotalamusului sunt genele mPer1 și mPer2 („m” înseamnă „mamifer”, adică gena perioadei mamiferelor). Expresia mPer1 și mPer2 este reglată de factorii de transcripție CLOCK și BMAL1. Heteromerii CLOCK/BMAL1 se leagă de promotorii genelor mPer1 și mPer2 , care inițiază transcripția lor. ARNm-urile rezultate sunt traduse în citoplasma celulelor SCN în proteine mPER1 și mPER2. Aceste proteine pătrund în nucleii celulari și, fiind acum asociate cu proteinele mCRY1 și mCRY2, suprimă transcripția genelor mPer1 și mPer2 prin legarea la proteinele CLOCK/BMAL1. Astfel, conform mecanismului de feedback negativ, se formează o alternanță de urcușuri și coborâșuri în producția de ARNm, iar apoi proteinele mPER1 și mPER2 în sine cu o fază de aproximativ 24 de ore.Acest ciclu se adaptează la ritmul de iluminare [7] .
Există mai multe cicluri moleculare suplimentare care reglează expresia ciclică a genelor mPer1 și mPer2 . Proteina BMAL1 este de asemenea sintetizată ciclic, iar producția sa este în antifază cu ritmul de expresie al genelor mPer1 și mPer2 . Transcrierea genei Bmal1 este indusă de proteina mPER2 și inhibată de proteina REV-ERBα. Promotorii genelor Cry1 și Cry2 conțin aceeași secvență de nucleotide (E-box) ca și promotorii genelor mPer1 și mPer2 ; prin urmare, transcripția genelor Cry1 și Cry2 este reglată pozitiv de complexul CLOCK/BMAL1. Același lucru este valabil și pentru transcrierea genei Rev-Erbα [7] .
Oscilațiile generate la nivelul acestor gene și produsele proteice ale expresiei lor sunt amplificate și se propagă dincolo de SCN în tot organismul. De exemplu, gena pentru vasopresină , unul dintre neurotransmițătorii SCN, are și un promotor care conține o cutie E, în urma căruia, datorită vasopresinei, semnalul circadian este transmis în alte părți ale sistemului nervos. Alte sisteme neurotransmițătoare aflate sub controlul SCN sunt glutamatul și sistemele GABAergice, peptidergice și monoaminergice. Există, de asemenea, o cale neuroumorală pentru distribuirea semnalului circadian în tot organismul cu implicarea hormonului epifizar melatonina [7] .
În funcție de subiectul luat în considerare, ceasul biologic ca concept legat de simțul timpului și de menținerea ritmurilor circadiene este situat fie în SCN, fie în epifiză [8] :261 , fie conceptul este extrapolat la întregul sistem. [9] :11 .
Primele experimente pentru a izola oamenii de sursele timpului, cum ar fi ceasurile și lumina soarelui, au condus la faptul că subiecții au dezvoltat un ritm circadian de aproximativ 25 de ore. Eroarea experimentului a fost că participanților li s-a permis să aprindă și să stingă luminile după cum doreau. Utilizarea excesivă a luminii artificiale înainte de culcare a dus la creșterea duratei ritmului. Un studiu ulterior efectuat mai corect a arătat că perioada ritmului circadian endogen este în medie de 24 de ore și 11 minute [10] [11] . Un alt studiu efectuat pe un grup de 157 de persoane a arătat următoarele rezultate, în timp ce perioada circadiană a fost puțin mai scurtă la femei decât la bărbați:
O perioadă mai mică de 24 de ore a fost observată la 35% dintre femei și 14% dintre bărbați [12] .
A. A. Putilov, referindu-se la datele majorității experimentelor efectuate, indică valoarea medie a perioadei unui ritm de curgere liberă la o persoană care se află în condiții de iluminare constantă slabă, în intervalul 23,47-24,64 ore [13] : 247 . K. V. Danilenko indică limita superioară a intervalului de 24,78 ore (mijlocul intervalului este de 24,12 ore) [14] .
Cursul endogen al ceasului biologic în organism este proporțional cu perioada ritmurilor circadiene în cultura de fibroblaste , estimată pe baza expresiei genei Bmal1 , ceea ce confirmă că ritmul circadian este determinat genetic [15] .
Unul dintre cele mai eficiente semnale externe („sincronizatoare”, sau „senzori de timp” [16] - germană Zeitgeber , engleză time giver ), care suportă un ciclu de 24 de ore, este lumina. Expunerea la lumină în primele ore ale dimineții contribuie la avansarea ritmului, adică la trezirea mai devreme și la adormirea ulterioară după perioada de veghe. Expunerea la lumină în orele târzii de seară duce la o întârziere a ritmului - ulterior adormirea și trezirea. Astfel, efectul de lumină reglează zilnic (entrains, English entrainment - passion, entrainment) un ritm care curge liber dimineața și seara [13] :247 . Acest proces implică atât bastonașe, cât și conuri care interacționează cu celulele ganglionare retiniene și celule ganglionare retiniene speciale sensibile la lumină (ipRGC) care conțin pigmentul melanopsin , care percep culoarea albastră a spectrului și trimit direct un semnal către SCN. Datorită celui de-al doilea mecanism, unii dintre nevăzătorii cu pierderea completă a culorii și a vederii luminoase nu au nicio problemă în ajustarea ritmului la ciclul de lumină de 24 de ore [17] [13] :240 .
Printre alți posibili factori de sincronizare, o serie de lucrări au remarcat variații solar-diurne ale câmpului geomagnetic [18] :85–87 , care ating valori relativ mari la latitudini medii [19] [20] , precum și variații diurne în câmpul electric al atmosferei Pământului [ 21] . Cu toate acestea, nu se știe încă modul în care aceste modificări afectează procesele biochimice și biofizice care au loc în organism - modul în care receptorii ( receptorii ) semnalelor geomagnetice și electrice (vezi Magnetorecepție , Electrorecepție ), dacă o persoană reacționează la expunerea la întregul corp, organe individuale sau la nivel celular. Studiile arată că, de exemplu, furtunile geomagnetice provoacă stres adaptiv care perturbă ritmul circadian în același mod ca o schimbare bruscă a fusurilor orare [22] [18] :85-87 .
La oamenii din medii izolate, cum ar fi astronauții, ritmul circadian de 24 de ore este menținut prin iluminare [23] . Pentru un posibil zbor de oameni pe Marte, au fost efectuate studii privind antrenarea ritmului circadian uman prin expunerea la lumină cu o perioadă de 23,5 ore și 24,65 ore (aceasta din urmă corespunde perioadei zilei solare marțiane ). S-a arătat posibilitatea unei astfel de antrenări prin expunerea la lumină moderat puternică în prima sau a doua jumătate a unui episod de veghe planificat [24] .
În condiții de lumină scăzută (până la 30 de lux ), factori precum un model stabil somn-veghe, aportul alimentar, poziția corpului, cunoașterea orei din zi sunt ineficienți (comparativ cu ciclul lumină-întuneric) pentru sincronizarea celor 24 de ore. ritmul circadian, astfel încât fazele ritmurilor diurne ale secreției de melatonină și temperatura corpului se schimbă în mod egal la un timp mai devreme sau mai târziu, ceea ce reflectă cursul endogen al ceasului biologic central [14] . De exemplu, o persoană nu doarme noaptea și percepe lumina sau, dimpotrivă, doarme în timpul zilei și nu percepe lumina - într-o astfel de situație, procesele ciclice din corpul său nu primesc semnalul extern corect și nepotrivirea, între ele apare desincronizare [15] .
Pentru a studia răspunsul ritmului circadian la influențele externe, în practica cronobiologiei a fost introdus un instrument numit „ Phase Response Curve ” (PRC) . De exemplu, expunerea la lumină poate schimba faza ritmului circadian atât târziu (lumină la începutul nopții), cât și înainte (lumină înainte de trezire), care este utilizat în fototerapie . Cu cât expunerea la lumină este mai aproape de intervalul zilei în care temperatura corpului este minimă, cu atât este mai mare schimbarea de fază (care poate ajunge la câteva ore). Expunerea la lumină în intervalul zilnic al ritmului circadian practic nu își schimbă faza [13] :244-245 .
Două ritmuri circadiene cu aceeași perioadă de curgere liberă se pot comporta diferit în funcție de puterea procesului lor oscilator subiacent. Ritmul generat de corp este numit „puternic” dacă zona de posibilă ajustare a perioadei sale este suficient de îngustă, de exemplu, în 23,5-24,5 ore. Grupul de ritmuri „puternice” include în primul rând ritmurile temperaturii corpului și secreției de melatonină, precum și, de exemplu, ritmul vigoare-somnolență. Acestea din urmă nu sunt o simplă reflectare a ciclului somn-veghe, care aparține grupului de ritmuri „slabe”. Pentru ritmurile „slabe”, este caracteristică o zonă mai largă de ajustare a perioadei. Astfel, o persoană, izolată de semnalele orare externe, în condiții de iluminare slabă poate trăi destul de mult în funcție de regimul somn-veghe care i se impune cu o perioadă, de exemplu, de 21 sau 27 de ore (și tot 20 sau 20 de ore). 28 de ore [25] ). Majoritatea proceselor ritmice, cele mai stabile în condiții de iluminare constantă și cele mai strict controlate de ceasul biologic, sunt incapabile să se adapteze unui astfel de regim [13] :242, 248 .
Sistemul circadian uman are diferențe individuale. Manifestarea lor cea mai frapantă este cronotipul. Este timpuriu („larks”), intermediar („porumbei”) și târziu („bufnițe”). Persoanele aparținând cronotipului timpuriu merg la culcare și se trezesc în medie cu două ore mai devreme decât „bufnițele” și ating apogeul activității intelectuale și fizice dimineața. La persoanele aparținând cronotipului târziu, performanța psihică și fizică maximă are loc în a doua jumătate a zilei. În rândul bărbaților și al tinerilor de douăzeci de ani predomină „bufnițele”, în timp ce copiii și bătrânii sunt mai des „lacărele” [26] .
De regulă (nu strict), durata endogenă a ritmului circadian la „laci” este mai mică de 24 de ore, în timp ce la „bufnițe” este mai lungă - somnul lor, mai ales iarna, merge mai târziu [27] [ 13] :261 .
Unii autori descriu ritmurile zilnice ale organelor interne ale unei persoane [28] . Deoarece articolele cu astfel de informații sunt rar sau nu citate în literatura științifică, valoarea lor este discutabilă.
Tulburările de somn, cum ar fi jet lag , tulburarea de lucru în schimburi, insomnia de weekend etc. sunt strâns asociate cu tulburările de ritm circadian .