Morfeinele sunt proteine care pot forma doi sau mai mulți homo - oligomeri diferiți (forme de morfeină), dar trebuie să se descompună și să își schimbe forma pentru a se transforma între forme. Forma alternativă se poate asambla într-un alt oligomer. Forma subunității determină ce oligomer se formează. [1] [2] Fiecare oligomer are un număr finit de subunități ( stoichiometrie ). Morfeinele pot interacționa între forme în condiții fiziologice și pot exista ca un echilibru al diferiților oligomeri. Acești oligomeri sunt relevanți din punct de vedere fiziologic și nu sunt proteine pliate greșit; aceasta deosebește morfina de prioni și amiloid. Oligomeri diferiți au funcționalități diferite. Interconversia formelor morfinei poate fi baza structurală a reglării alosterice . [3] [4] O mutație care modifică echilibrul normal al formelor morfeinei poate servi drept bază pentru o boală conformațională. [5] Caracteristicile morfinei pot fi folosite pentru descoperirea medicamentelor. [6] Imaginea cubului (Fig. 1) este un echilibru de morfeină care conține două forme monomerice diferite care dictează ansamblul tetramer sau pentamer. Singura proteină găsită că funcționează ca morfeină este porfobilinogen sintaza, [7] [8] , deși există sugestii în literatură că alte proteine pot funcționa ca morfeine (pentru mai multe informații, vezi „Tabelul morfeinelor presupuse” de mai jos).
Diferențele conformaționale dintre subunitățile diferiților oligomeri și diferențele funcționale asociate ale morfeinei servesc ca punct de plecare pentru descoperirea medicamentului. Funcția unei proteine depinde de forma oligomerică; prin urmare, funcția proteinelor poate fi reglată prin schimbarea echilibrului formelor. Un compus cu greutate moleculară mică poate schimba echilibrul prin blocarea sau promovarea formării unuia dintre oligomeri. Echilibrul poate fi deplasat cu o moleculă mică care are o afinitate de legare predominantă doar pentru una dintre formele alternative de morfină. A fost documentat un inhibitor al porfobilinogen sintetazei cu acest mecanism de acțiune. [3]
Modelul morfinei de reglare alosterică are asemănări și diferențe față de alte modele. [1] [4] [9] Modelul de consens (modelul Monod, Wyman și Changeux (MWC)) al reglării alosterice necesită ca toate subunitățile să fie în aceeași conformație sau stare în cadrul unui oligomer, cum ar fi modelul morfeinei. [10] [11] Cu toate acestea, nici acest model, nici modelul consistent (modelul Koshland, Nemethy și Filmer) nu ia în considerare faptul că o proteină se poate disocia pentru a se interconversia între oligomeri. [10] [11] [12] [13]
În general, se crede că o secvență de aminoacizi va avea o singură structură cuaternară (nativă) relevantă fiziologic; morfina sfidează acest concept. Modelul morfeinei nu necesită modificări majore în pliul proteic de bază. [1] Diferențele conformaționale care însoțesc transformarea dintre oligomeri pot fi similare cu mișcările proteinelor necesare pentru funcționarea unor proteine. [14] Modelul morfeinei evidențiază importanța flexibilității conformaționale pentru funcționalitatea proteinelor și oferă o posibilă explicație pentru proteinele care prezintă cinetică non -Michaelis-Menten , histerezis și/sau activitate specifică dependentă de concentrația proteinei. [9]
Termenul „boală conformațională” include, în general, mutații care duc la plierea greșită a proteinelor care agregă boli precum Alzheimer și bolile Creutzfeldt-Jakob. [15] Cu toate acestea, în lumina descoperirii morfinei, această definiție poate fi extinsă pentru a include mutații care schimbă echilibrul formelor oligomerice alternative ale proteinei. Un exemplu de astfel de boală conformațională este porfiria ALAD , care rezultă dintr-o mutație a porfobilinogen sintazei care provoacă o schimbare a echilibrului său de morfeină. [5]
Morfeinele sunt proteine care pot forma doi sau mai mulți homo - oligomeri diferiți (forme de morfeină), dar trebuie să se descompună și să își schimbe forma pentru a se transforma între forme. Forma alternativă se poate asambla într-un alt oligomer. Forma subunității determină ce oligomer se formează. [1] [2] Fiecare oligomer are un număr finit de subunități ( stoichiometrie ). Morfeinele pot interacționa între forme în condiții fiziologice și pot exista ca un echilibru al diferiților oligomeri. Acești oligomeri sunt relevanți din punct de vedere fiziologic și nu sunt proteine pliate greșit; aceasta deosebește morfina de prioni și amiloid. Oligomeri diferiți au funcționalități diferite. Interconversia formelor morfinei poate fi baza structurală a reglării alosterice . [3] [4] O mutație care modifică echilibrul normal al formelor de morfină poate fi baza pentru boala conformațională. [5] Caracteristicile morfinei pot fi folosite pentru descoperirea medicamentelor. [6] Imaginea cubului (Fig. 1) este un echilibru de morfeină care conține două forme monomerice diferite care dictează ansamblul tetramer sau pentamer. Singura proteină găsită că funcționează ca morfeină este porfobilinogen sintaza, [7] [8] , deși există sugestii în literatură că alte proteine pot funcționa ca morfeine (pentru mai multe informații, vezi „Tabelul morfeinelor presupuse” de mai jos).
Proteină | Studiază speciile | Cod KF | numar CAS | Oligomeri alternativi | Efect |
---|---|---|---|---|---|
Acetil-CoA carboxilază-1 | Gallus domesticus | Cod KF 6.4.1.2 | 9023-93-2 | dimer inactiv, dimer activ, mai mult [17] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea, [18] multiple/co-funcții ale proteinelor. [17] |
α-acetilgalactosaminidaza | Bos taur | Cod KF 4.3.2.2 | 9027-81-0 | monomer inactiv, tetramer activ [19] | Legarea/schimbul de substrat afectează multimerizarea, [19] activitatea specifică în funcție de concentrația proteinei, [20] diferite ansambluri au activități diferite, [20] forme oligomerice diferite conformațional. [19] [20] |
Adenilosuccinat liază | Bacillus subtilis | Cod KF 4.3.2.2 | 9027-81-0 | monomer, dimer, trimer, tetramer [21] | Mutațiile modifică echilibrul oligomerilor, [22] parametri cinetici dependenți de oligomeri, [22 ] greutate moleculară dependentă de concentrația proteinei [22] |
Aristolochen sintetaza | Penicillium roqueforti | Cod KF 4.2.3.9 | 94185-89-4 | monomer de ordin superior [23] | Activitate specifică în funcție de concentrația de proteine [24] |
L-asparaginaza | Leptosphaeria michotii | Cod KF 3.5.1.1 | 9015-68-3 | dimer, tetramer, octamer inactiv [25] | Legarea/turnover-ul substratului afectează multimerizarea [26] |
Aspartokinaza | Escherichia coli | Cod CF 2.7.2.4 și Cod CF 1.1.1.3 | 9012-50-4 | monomer, dimer, tetramer [27] [28] | Funcții proteice multiple/articulare, [29] Forme oligomerice distincte conformațional [28] |
ATPaza transportorului ABCA1 | Homo sapiens | dimer, tetramer [30] | Legarea/turnover-ul substratului afectează multimerizarea. [treizeci] | ||
Biotina - (acetil-CoA carboxilază) holoenzima sintetaza ligaza | Escherichia coli | Cod KF 6.3.4.15 | 37340-95-7 | monomer, dimer [31] | Funcții proteice multiple/articulare, [31] Ansambluri diferite au activități diferite [32] |
Chorismat mutaz | Escherichia coli | Cod KF 5.4.99.5 | 9068-30-8 | dimer, trimer, hexamer | Forme oligomerice distincte conformațional [33] |
citrat sintetaza | Escherichia coli | Cod KF 2.3.3.1 | 9027-96-7 | monomer, dimer, trimer, tetramer, pentamer, hexamer, dodecamer [34] | Legarea/turnover-ul substratului afectează multimerizarea, [34] echilibrul caracteristic al oligomerilor, [34] activitatea specifică dependentă de concentrația proteinei, [34] echilibrul oligomeric dependent de pH [34] |
Cianovirina-N | Nostoc ellipsosporum | 918555-82-5 | monomer și dimer cu comutare de domenii [35] [36] | Se caracterizează prin echilibrul oligomerilor, [37] [38] forme oligomerice diferite conformațional [37] [38] | |
3-oxoacid CoA transferaza | Sus scrofa domestica | Cod KF 2.8.3.5 | 9027-43-4 | dimer, tetramer [39] | Oligomeri separabili cromatografic, [39] Substratul poate stabiliza de preferință o formă [39] |
Cystationin beta sintază | Homo sapiens | Cod KF 4.2.1.22 | 9023-99-8 | mai multe forme variind de la dimer la 16-mer [40] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea, [41] Mutațiile schimbă echilibrul oligomerilor, [42] Diferitele ansambluri au activități diferite, [41] provocând mutații ale bolii la locuri îndepărtate de locul activ. [43] |
D-aminoacid oxidaza | Cod KF 1.4.3.3 | 9000-88-8 | monomeri, dimeri, oligomeri de ordin superior [44] [45] | Parametri cinetici dependenți de oligomeri. [44] [45] | |
Dihidrolipoamidă dehidrogenază | Sus scrofa domestica | Cod KF 1.8.1.4 | 9001-18-7 | monomer, două forme diferite de dimer, tetramer [46] | Funcții proteice multiple/articulare, [46] Ansambluri diferite au activități diferite, [46] echilibru oligomeric dependent de pH, [46] forme oligomerice diferite conformațional. [47] [48] [49] |
Dopamină beta monooxigenază | Bos taur | Cod KF 1.14.17.1 | 9013-38-1 | dimeri, tetrameri [50] [51] [52] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea, [50] [51] [52] Echilibrul oligomerului caracterizat, [50] [51] [52] Parametri cinetici dependenți de oligomeri [50] [51] [52] |
Geranilgeranil pirofosfat sintază / Farnesil transferază | Homo sapiens | Cod KF 2.5.1.29 | 9032-58-0 | hexamer, octamer [53] [54] [55] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea [54] |
GDP-manoză 6-dehidrogenază | Pseudomonas aeruginosa | Cod KF 1.1.1.132 | 37250-63-8 | trimer, 2 tetrameri și hexamer [56] [57] | Activitate specifică dependentă de concentrația proteinei [58] histerezis cinetic [58] |
Glutamat dehidrogenază | Bos taur | Cod KF 1.4.1.2 | 9001-46-1 | hexameri de ordin superior activi și inactivi [59] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea, [60] caracterizează echilibrul oligomerilor [59] |
Glutamat racemaza | Mycobacterium tuberculosis, Escherichia coli, Bacillus subtilis, Aquifex pyrophilus | Cod KF 5.1.1.3 | 9024-08-02 | monomer, 2 dimeri, tetramer [61] [62] [63] [64] [65] | Funcții proteice multiple/articulare, [66] [67] [68] Echilibru de oligomeri caracterizat, [64] [65] Forme oligomerice conformaționale diferite [61] [62] [63] |
Gliceraldehida-3-fosfat dehidrogenază | Oryctolagus cuniculas, Sus scrofa domestica | Cod KF 1.2.1.12 | 9001-50-7 | monomer, dimer, tetramer [69] Echilibrul caracterizat al oligomerilor, [70] Diferite forme au diferite tipuri de activitate [71] | |
Glicerol kinaza | Escherichia coli | Cod KF 2.7.1.30 | 9030-66-4 | monomer și 2 tetrameri [72] [73] [74] | Echilibru oligomeric caracterizat, [72] [73] [74] [75] Forme oligomerice distincte conformațional, [75] [76] Funcții efectoare care împiedică mișcarea domeniului [76] |
Integraza HIV | Virusul imunodeficienței umane-1 | Cod KF 2.7.7.- | monomer, dimer, tetramer, ordin superior. [77] [78] [79] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea, [80] Funcții sinergice multiple/proteine, [77] [78] [79] Ansambluri diferite au activități diferite [79] [80] | |
HPr kinază/fosfatază | Bacillus subtilis, Lactobacillus casei, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus xylosus | Cod KF 2.7.1.- / Cod KF 3.1.3.- | 9026-43-1 | monomeri, dimeri, trimeri, hexameri [81] [82] [83] [84] [85] [86] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea, [85] funcțiile proteinelor multiple/articulare, [85] ansambluri diferite au activități diferite, [85] echilibru oligomeric dependent de pH [85] |
lactat dehidrogenază | Bacil stearothermophilus | Cod KF 1.1.1.27 | 9001-60-9 | 2 dimeri, tetramer [87] [88] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea, [88] Echilibrul oligomerului caracterizat, [88] Activitate specifică dependentă de concentrația proteinei, [88] Mutațiile modifică echilibrul oligomerului, [89] Parametri cinetici dependenți de oligomeri, [88] Forme oligomerice distincte conformațional [90 ] |
Lon proteaza | Escherichia coli, Mycobacterium smegmatis | Cod KF 3.4.21.53 | 79818-35-2 | monomer, dimer, trimer, tetramer [91] [92] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea, [91] [92] legarea/turnover-ul substratului afectează multimerizarea, [91] [92] activitatea specifică dependentă de concentrația proteinei, [93] histereza cinetică [93] |
NAD(P) mitocondrial + enzimă malică/malat dehidrogenază (decarboxilarea oxaloacetatului) (NADP+) | Homo sapiens | Cod KF 1.1.1.40 | 9028-47-1 | monomer, 2 dimeri, tetramer [94] [95] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea, [94] Mutațiile modifică echilibrul oligomerilor, [96] Histerezis cinetic, [95] |
peroxiredoxinele | Salmonella typhimurium | Cod KF 1.6.4.- & Cod KF 1.11.1.15 | 207137-51-7 | 2 dimeri, decameri | Forme oligomerice conformaționale diferite, [97] Ansambluri diferite au activități diferite [98] |
Fenilalanin hidroxilaza | Homo sapiens | Cod KF 1.14.16.1 | 9029-73-6 | tetramer cu activitate ridicată, tetramer cu activitate scăzută. [99] | Legarea/turnover-ul substratului afectează multimerizarea, [100] [101] forme oligomerice distincte conformațional [102] [103] |
Fosfoenolpiruvat carboxilază | Escherichia coli, Zea mays | Cod KF 4.1.1.31 | 9067-77-0 | dimer inactiv, tetramer activ [104] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea, echilibrul caracteristic al oligomerilor, [104] histereza cinetică, [104] forme oligomerice distincte conformațional [105] |
Fosfofructokinaza | Bacil stearothermophilus, Thermus thermophilus | Cod KF 2.7.1.11 | 9001-80-3 | dimer inactiv, tetramer activ [104] [106] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea, [104] [106] Caracterizat prin echilibrul oligomerului [104] [106] |
Polifenol oxidaza | Agaricus bisporus, Malus domestica, Lactuca sativa L. | Cod KF 1.10.3.1 | 9002-10-2 | monomer, trimer, tetramer, octamer, dodecamer [107] [108] | Funcții proteice multiple/articulare, [109] Legarea substratului/turnover-ul afectează multimerizarea, [110] Ansambluri diferite au activități diferite, [111] Histerezis cinetic [110] |
Porfobilinogen sintaza | Drosophila melanogaster, Danio rerio | Cod KF 4.2.1.24 | 9036-37-7 | dimer, hexamer, octamer [112] [113] | PBGS este prototipul pentru morfină. [112] |
piruvat kinaza | Homo sapiens | Cod KF 2.7.1.40 | 9001-59-6 | dimeri activi și inactivi, tetramer activ, monomer, trimer, pentamer [114] [115] | Forme oligomerice distincte conformațional [114] [115] |
Ribonucleaza A | Bos taur | Cod KF 3.1.27.5 | 9901-99-4 | monomer, dimer, trimer, tetramer, hexamer, pentamer de ordin superior [116] [117] [118] [119] [120] | Funcții multiple/articulare ale proteinelor, [121] [122] [123] Ansambluri diferite au activități diferite, [121] [122] [123] Forme oligomerice diferite conformațional [117] [119] [120] |
Ribonucleotid reductază | Mușchiul mus | Cod KF 1.17.4.1 | 9047-64-7 | tetramer, hexamer [124] [125] [126] [127] | Moleculele efectoare influențează multimerizarea. [127] |
S-adenozil-L-homocisteină hidrolază | Dictyostelium discoideum | Cod KF 3.3.1.1 | 9025-54-1 | tetramer etc. [128] [129] [130] | Moleculele efectoare influențează multimerizarea. [128] |
Treonin dehidratază biodegradativă / treonin amoniac-lază | Escherichia coli | Cod KF 4.3.1.19 | 774231-81-1 | 2 monomeri, 2 tetrameri [131] [132] [133] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea., [133] Echilibrul caracteristic al oligomerilor, [131] [132] Ansambluri diferite au activități diferite [131] [132] [133] |
β-triptaza | Homo sapiens | Cod KF 3.4.21.59 | 97501-93-4 | monomeri activi și inactivi, tetrameri activi și inactivi [134] [135] [136] [137] [138] [139] [140] [141] [142] [143] | Activitatea specifică în funcție de concentrația proteinei [144] caracterizează echilibrul oligomerilor [144] |
factor de necroză tumorală alfa | Homo sapiens | 94948-61-5 | monomer, dimer, trimer [145] [146] | Adunări diferite au activități diferite [147] | |
Uracil fosforiboziltransferaza | Escherichia coli | Cod KF 2.4.2.9 | 9030-24-4 | trimer, pentamer [148] | Moleculele efectoare afectează multimerizarea, [148] Legarea/turnover-ul substratului afectează multimerizarea, [148] Ansambluri diferite au activități diferite [148] |
Enzime | |
---|---|
Activitate | |
Regulament | |
Clasificare | |
Tipuri |
|